Θερμοκρασία και θερμότητα στην υπερθερμία

Θερμοκρασία και θερμότητα στην υπερθερμία

Θερμοκρασία και θερμότητα στην υπερθερμία

Θερμοκρασία και θερμότητα ως φυσικά μεγέθη

Θερμοκρασία και θερμότητα στην υπερθερμία φαίνεται να συγχέονται πολύ συχνά ως έννοιες μεταξύ των ιατρών, πράγμα που δημιουργεί πολλά ζητήματα κατανόησης των μηχανισμών δράσης και των μετρητικών διατάξεων που χρειάζονται κατά την εφαρμογή της θεραπείας.

Από πλευράς φυσικής επιστήμης, θερμοκρασία είναι το μέτρο της κινητικής ενέργειας των μορίων της ύλης, ενώ θερμότητα είναι η ενέργεια που προκαλεί αύξηση της θερμοκρασίας (δηλαδή της κινητικότητας των μορίων της ύλης). Ενώ άλλες μορφές ενέργειας προκαλούν πχ αλλαγή της κινητικής κατάστασης ή της θέσης ενός σώματος στο χώρο (κινητική, δυναμική ενέργεια αντίστοιχα), η αύξηση της θερμοκρασίας προκαλείται από θερμική ενέργεια. Σε πραγματικές συνθήκες, σε κάθε ενεργειακή μεταβολή, ένα ποσοστό της ενέργειας μετατρέπεται αναγκαστικά σε θερμότητα. Για παράδειγμα, όταν ένας καρκινικός όγκος βρεθεί μέσα σε ένα ηλεκτρικό ενεργειακό πεδίο, ένα ποσοστό της ηλεκτρικής ενέργειας του πεδίου δαπανάται, κινώντας ιόντα που βρίσκονται μέσα στον όγκο, μετατρέπεται δηλαδή σε κινητική ενέργεια. Κατά τη μετατροπή αυτή, ένα ποσοστό θα γίνει θερμική ενέργεια και θα θερμάνει τον όγκο, δηλαδή θα αποθηκευθεί προσωρινά στον όγκο, αυξάνοντας τη θερμοκρασία του.

Η θερμοκρασία μετριέται με εμπειρικό τρόπο σε βαθμούς (Κελσίου, Κέλβιν, Φάρενάϊτ), παρατηρώντας τις αλλαγές που επιφέρει η θερμότητα πάνω σε σώματα που ονομάζονται γενικώς θερμόμετρα. Ο θερμοκρασιακός βαθμός είναι, από φυσική άποψη, αδιάστατο μέγεθος, δηλαδή καθαρός αριθμός. Η έννοια της θερμοκρασίας ενός σώματος είναι γενικώς δειγματοληπτική έννοια (δηλαδή εξαρτάται από το σημείο του σώματος όπου γίνεται η μέτρηση), ή, εναλλακτικά, είναι στατιστική έννοια (εκφράζει δηλαδή προσεγγιστικά τη μέση τιμή θερμοκρασίας του σώματος αυτού). Αντίθετα, η θερμότητα είναι έννοια ακριβής και σαφώς μετρήσιμη σε μονάδες ενέργειας (Joule, θερμίδες), οι οποίες είτε δίδονται, είτε αφαιρούνται από κάποιο σώμα ή φυσικό σύστημα.

Θερμοκρασία και θερμότητα στην υπερθερμία

Η αδικαιολόγητη σύγχυση θερμότητας και θερμοκρασίας επηρεάζει, όπως είναι φυσικό, και την υπερθερμία. Ο ορισμός της ογκολογικής υπρθερμίας παρουσιάζει διαφορές, ανάλογα με την οπτική του συγγραφέα. Ένας από τους ορισμούς είναι: “Υπερθερμία είναι η θεραπευτική χρήση θερμότητας για την αντιμετώπιση καρκίνων στην επιφάνεια και στο εσωτερικό του σώματος” [1]. Στον ορισμό αυτόν, η έμφαση δίδεται στην οφελιμιστική χρήση του ενεργειακού είδους “θερμότητα”, στη θεραπεία του καρκίνου. Ο ιστότοπος Medicine.net ορίζει την υπερθερμία ως “υπερθέρμανση του σώματος” [2], πράγμα που ανταποκρίνεται μόνο στην ολοσωματική υπερθερμία (ΟΥ), δίνοντας έμφαση στο ασαφές μέγεθος “θερμοκρασία”, δηλαδή στο αποτέλεσμα της θερμότητας, μη καθορίζοντας σε πόσα και ποιά σημεία γίνεται η μέτρηση. Στην περίπτωση της τοπικής υπερθερμίας (ΤΥ) το National Cancer Institute των ΗΠΑ ορίζει τον στόχο της υπερθερμίας ως τον “καρκινικό ιστό” (σημ.: σε εισαγωγικά, διότι στην πραγματικότητα τα καρκινικά κύτταρα είναι αθροίσεις μονήρων και ανεξάρτητων κυττάρων, που δεν απαρτίζουν ιστό, με την λειτουργική έννοια): “Υπερθερμία (που λέγεται επίσης και θερμοθεραπεία) είναι ένα είδος αντικαρκινικής θεραπείας στο οποίο ιστοί του σώματος εκτίθενται σε υψηλές θερμοκρασίες (μέχρι 113°F/45°C)” [3]. Παρόμοιος αλλά ακόμη ακριβέστερος ορισμός χρησιμοποιείται και από την Wikipedia: “Θεραπευτική υπερθερμία είναι μορφή ιατρικής θεραπείας, στην οποία ιστοί του σώματος εκτίθενται σε θερμοκρασίες ελαφρά υψηλότερες (ενν. από του υπολοίπου σώματος), προκειμένου να βλαφθούν και να φονευθούν καρκινικά κύτταρα, ή να ευαισθητοποιηθούν τα κύτταρα αυτά στην επίδραση της ακτινοβολίας και μερικών αντικαρκινικών φαρμάκων” [4]. Οι δύο αυτοί ορισμοί εστιάζονται στην ασαφή έννοια “θερμοκρασία”, και όχι στην προσφερόμενη ενέργεια (θερμότητα).

Η American Cancer Society ορίζει τον στόχο της υπερθερμίας ως “κύτταρα”, που εκτίθενται στον παράγοντα “θερμοκρασία”: “Όταν κύτταρα εντός του σώματος εκτίθενται σε θερμοκρασίες ανώτερες του φυσιολογικού, λαμβάνουν χώραν αλλαγές εντός των κυττάρων. Οι αλλαγές αυτές αυξάνουν την πιθανότητα να επηρεασθούν τα κύτταρα αυτά από άλλες θεραπείες, όπως χημειο- και ακτινοθεραπεία” [5].

Το Medical dictionary δεν ορίζει στόχο, ορίζει μόνο αύξηση θερμοκρασίας: “(Υπερθερμία είναι) θερμοκρασία σώματος πολύ ανώτερη του φυσιολογικού, που προκαλείται θεραπευτικά ή ιατρογενώς” [6].

Είναι η Ογκοθερμία Υπερθερμία;

Η ογκοθερμία είναι είδος υπερθερμίας. Με την ογκοθερμική τεχνολογία είναι πλέον δυνατόν να ορισθεί η υπερθερμία ως η ακριβής στόχευση της θερμότητας επάνω στα κακοήθη κύτταρα. Με την ογκοθερμία, το ενδιαφέρον παύει να εστιάζεται στην αύξηση της θερμοκρασίας (που, ούτως ή άλλως, είναι δεδομένη), αλλά στη θερμική δόση (ενέργεια) που απορροφάται από τον στόχο (κακοήθης όγκος), και μετριέται σε Joule/Kgr ιστού (Gray, Gy). Ένα από τα πλεονεκτήματα της ογκοθερμικής θεώρησης της υπερθερμίας είναι ότι χρησιμοποιεί την ενεργειακή δόση, όπως ακριβώς την χρησιμοποιεί η ακτινοθεραπεία. Επίσης, χρησιμοποιεί την έννοια “δόση”, ακριβώς όπως και η φαρμακολογία, εννοποιώντας με αυτόν τον τρόπο τις θεραπευτικές θεωρήσεις των διαφόρων ειδικοτήτων.

Υπερθερμία και θερμοκρασιακή ανομοιογένεια

Είπαμε προηγουμένως ότι η θερμοκρασία ενός σώματος (ή συστήματος) είναι στατιστική έννοια, και εκφράζει προσεγγιστικά τον μέσο όρο των θερμοκρασών των διαφόρων τμημάτων, αφού προφανώς δεν είναι δυνατόν να έχει κανείς μετρήσεις για όλα τα σημεία του σώματος. Η θερμοκρασιακή ομοιογένεια παίζει επομένως μεγάλο ρόλο στην υπερθερμία.
Η πλέον ομοιογενής θέρμανση επιτυγχάνεται με την Ολοσωματική Υπερθερμία, η οποία διακρίνεται σε ήπια (θερμοκρασία πυρήνα <40ºC) και ακραία (θερμοκρασία πυρήνα >40ºC).

Στην τοπική υπερθερμία (ΤΥ) η θέρμανση είναι προφανώς ανομοιογενής, αφού μόνο ένα τμήμα του οργανισμού θερμαίνεται. Το αίμα (που κυκλοφορεί και μέσα στον όγκο φυσικά) παραμένει στην θερμοκρασία που είχε και προηγουμένως. Η υπερθερμία προσπαθεί να μιμηθεί την ολοσωματική της εκδοχή, επιδιώκοντας κατά το δυνατόν ομοιογενή θέρμανση του στόχου (όγκου), πράγμα που περιγράφεται ως Αθροιστικό Χρονικό Ισοδύναμο σε 43ºC (Cumulative Equivalent Minutes at 43ºC, CEM concept). Όμως με την πάροδο του χρόνου, η τοπική θέρμανση διαχέεται στο περιβάλλον του στόχου: Ο όγκος γίνεται πηγή θερμότητας για τους γύρω ιστούς.

Υπάρχουν κι άλλα είδη υπερθερμίας, στα οποία προφανώς δεν γίνεται καν λόγος για ομοιογενή θέρμανση του στόχου. Το καλλίτερο παράδειγμα είναι η χειρουργικές διαθερμίες και οι πιο σύγχρονες συσκευές ablation, ή ακόμη καλλίτερα η θέρμανση νανοσωματιδίων, όπου η όλη θεραπευτική ιδέα βασίζεται στην ανομοιογένεια της θέρμανσης: Τα νανοσωματίδια καθηλώνουν εκλεκτικά την θερμότητα, και καταστρέφουν το μικροπεριβάλλον τους μεταδίδοντας την θερμότητα αυτήν.

Ογκοθερμία και θερμοκρασιακή ανομοιογένεια

Στην Ογκοθερμία η διαδικασία είναι παρόμοια: Νανοσωματίδια θερμαίνονται και εδώ, με τη μόνη διαφορά ότι αυτά τα νανοσωματίδια βρίσκονται εξ αρχής πάνω στην μεμβράνη των καρκινικών κυττάρων, αντί να εισάγωνται εξωγενώς: Είναι οι λιπιδικές μεμβρανικές σχεδίες. Αυτές καθηλώνουν εκλεκτικά την κυματική ενέργεια του ηλεκτρικού πεδίου, υπερθερμαίνουν τη μεμβράνη, και στη συνέχεια η θερμότητα διαχέεται δι΄  αγωγής και στα γειτονικά στοιχεία, και σε ολόκληρο τον όγκο. Αυτό έχει δειχθεί in vivo σε πειραματόζωα και σε ανθρώπους. Για τον λόγο αυτόν, ο όρος νανοθερμία® είναι καλός για την περιγραφή της ανομοιογενούς θέρμανσης στην ογκοθερμία.

Δεν μπορεί να υπάρξει αμφιβολία ότι η ογκοθερμία είναι υπερθερμία (η πλέον εξελιγμένη εκδοχή της), διότι η αύξηση της θερμοκρασίας στο σύνολο του όγκου έχει δειχθεί κλινικά, όπως επίσης και η αύξηση της αιμάτωσης του όγκου, τόσο σημαντική για την οξυγόνωσή του (ακτινοευαισθητοποιός δράση) και την διαπότιση με χημειοθεραπευτικό φάρμακο [7]. Να σημειωθεί ότι η αύξηση της αιμάτωσης και της θερμοκρασίας μετρήθηκε πρόσφατα και απ΄  ευθείας σε καρκίνο του τραχήλου [8].

Η Ογκοθερμία έχει διακριτά πλεονεκτήματα έναντι της συμβατικής υπερθερμίας:

  • Ηυξημένη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια. Η καρκινοκτόνος δράση με τον μηχανισμό της απόπτωσης οφείλεται στην υπερεκλεκτική θέρμαση των νανοσωματιδίων της μεμβράνης. Η λεπτομερής μελέτη των νανοσωματιδίων της μεμβράνης έδειξε ότι πρόκειται για διαμεμβρανικές πρωτεΐνες που περιέχουν τις σπουδαιότερες σηματοδοτικές δομές για την πυροδότηση της απόπτωσης.
  • έχει δειχθεί ότι η απόπτωση προκαλεί ένα ειδικό τρόπο κυτταρικού θανάτου: Τον ανοσογονικό κυτταρικό θάνατο (δημοσιεύσεις με σημαντική διεπιστημονική επίδραση [9], [10].) Με αυτόν τον μηχανισμό προκαλείται η υποστροφή μακρυνών μεταστάσεων (abscopal effect). Έτσι εξηγείται βιολογικά η καλλιτέρευση της ποιότητας ζωής των καρκινοπαθών, και γι΄  αυτό αποτελεί το μέλλον στην εξατομικευμένη ογκολογία.
  • Οι μεμβράνες των καρκινικών κυττάρων είναι κλάσμα της συνολικής μάζας του όγκου. Συνεπώς χρειάζονται πολύ μικρότερη ποσότητα ενέργειας για να θερμανθούν, απ΄  ότι ολόκληρος ο όγκος. Επομένως, με την ογκοθερμία χρειάζεται λιγότερη προσφορά ενέργειας απ΄  ότι με άλλες συμβατικές υπερθερμίες. Αυτό εξηγεί και τη μεγάλη σπανιότητα των επιφανειακών εγκαυμάτων με την Ογκοθερμία.
  • Για τον ίδιο λόγο δεν είναι αναγκαία η ισχυρή ψύξη της θεραπευόμενης περιοχής κατά τη διαδικασία. Επειδή δεν χρειάζεται ψύξη, δεν χάνεται σχεδόν καθόλου ενέργεια από αυτήν που προσφέρεται, με συνέπεια να είναι δυνατή με μεγάλη ακρίβεια η δοσομέτρηση της θερμότητας που καταναλώνεται στον όγκο, κάνοντας τη μέτρηση της θερμοκρασίας (που μεθοδολογικά είναι εξαιρετικά δύσκολη και ακριβή) περιττή.

Το μέλλον

Οι κυρίαρχες αντικαρκινικές θεραπείες (χημειο- και ακτινοθεραπεία), παρά την αναγκαιότητά τους, έχουν ένα βασικό μειονέκτημα: Καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σύστημα, τη μόνη δηλαδή ενδογενή δυνατότητα αντιμετώπισης του καρκίνου. Το συγκριτικό πλεονέκτημα της υπερθερμίας έναντι αυτών είναι ότι διεγείρει την ανοσολογική αντίδραση του ασθενούς απέναντι στον καρκίνο. Όμως προσοχή! Αυτό δεν συμβαίναι για θερμοκρασίες μεγαλύτερες των 40ºC. Πάνω από τους 40ºC, το πλεονέκτημα χάνεται. Μετά το όριο αυτό, η θερμότητα συνεχίζει να καταστρέφει τα καρκινικά κύτταρα, αλλά παρεμποδίζει και τα ανοσοκύτταρα [11], [12]. Όπως και για την Ολοσωματική Υπερθερμία, για την οποία ξέρουμε ότι η ήπια εκδοχή της (περιοχή 38-40ºC) έχει καλλίτερα αποτελέσματα από την ακραία (περιοχή 42-43ºC), έτσι και με την Ογκοθερμία: Η Ογκοθερμία είναι μια ήπια τοπική θερμοθεραπεία με την έννοια της μέσης θερμοκρασίας στον όγκο, αλλά παρουσιάζει πολύ μεγαλύτερη θέρμανση στα μεμβρανικά όργανα των καρκινικών κυττάρων (λιπιδικές μεμβρανικές σχεδίες) [13], [14]. Αυτές οι διαφορές εχουν εξαιρετικά μεγάλη αξία στην εξατομικευμένη ολιστική ογκολογία, όπου οι ανοσολογική αντίδραση του ασθενούς λαμβάνεται πολύ σοβαρά υπ΄ όψη. Αυτός είναι ο λόγος που προκαλείται τέτοια αισιοδοξία από την ανταπόκριση μακρυνών μεταστάσεων με την ογκοθερμία σε ζώα (abscopal effect) [15], [16]. Στις περιπτώσεις αυτές παρατηρείται σημαντική παράταση της επιβίωσης, παράλληλα με τον τοπικό έλεγχο της νόσου, πράγμα που δεν παρετηρείτο με την κλασσική υπερθερμία, ιδίως αν χρησιμοποιηθούν ταυτόχρονα και ανοσοδιεγερτικοί παράγοντες [17], [18]. Οι παρατηρήσεις αυτές αρχίζουν να επιβεβαιώνονται και σε ανθρώπους [19], [20], [21].

Η προτεινόμενη θερμοκρασιακή διατύπωση για την Ογκοθερμία:

“Ογκοθερμία είναι είδος υπερθερμίας, που θερμαίνει εκλεκτικά τα κακοήθη κύτταρα σε θερμοκρασίες πάνω από 43ºC, με εντόπιση στις διαμεμβρανικές τους πρωτεΐνες, ενώ η μέση θερμοκρασία του όγκου δεν ξεπερνά το όριο της ανοσοδιέγερσης (40ºC).”


Βιβλιογραφικές παραπομπές
[1] Oncology Encyclopedia (2008) http://www.answers.com/topic/hyperthermia
[2] Medical dictionary (2008) http://www.medterms.com/script/main/art.asp?articlekey=3848
[3] http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/surgery/hyperthermia-fact-sheet
[4] https://en.wikipedia.org/wiki/Hyperthermia_therapy
[5] http://www.cancer.org/treatment/treatmentsandsideeffects/treatmenttypes/hyperthermia
[6] http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/hyperthermia
[7] Lee SY, Kim M-G (2015) The effect of modulated electro-hyperthermia on the pharmacokinetic properties of nefopam in healthy volunteers: A randomised, single-dose, crossover open-label study, Int J Hyp, Early Online: 1-6, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26507458
[8] Lee SY. (2016) Increase in intra-tumor blood flow and sub-tumor temperature in cervix cancer by electro-modulated hyperthermia,  Int. Congress Hyperthermic Oncology, 11-15 April, 2016, New Orleans
[9] Meggyeshazi N, Andocs G, Balogh L, Balla P, Kiszner G, Teleki I, Jeney A, Krenacs T (2014) DNA fragmentation and caspase-independent programmed cell death by modulated electrohyperthermia. Strahlenther Onkol 190:815-822
[10] Andocs G, Meggyeshazi N, Balogh L, Spisak S, Maros ME, Balla P, Kiszner G, Teleki I, Kovago Cs, Krenacs T (2014) Upregulation of heat shock proteins and the promotion of damage-associated molecular pattern signals in a colorectal cancer model by modualted electrohyperthermia. Cell Stress and Chaperones 20(1):37-46
[11] Beachy SH, Repasky EA. (2011) Towards establishment of temperature thersholds for immunological impact of heat exposure in humans, Int. J. Hyperthermia, 27(4):344-352
[12] Shen R-N, Lu L, Young P, et.al. (1994) Influence of elevated temperature on natural killer cell activity, lyphokine-activated killer cell activity and lectin-dependent cytotoxicity of human unbilical cord blood and adult blood cells,
[13] Andocs G, Rehman MU, Zhao QL, Papp E, Kondo T, Szasz A. (2015) Nanoheating without Artificial Nanoparticles Part II. Experimental support of the nanoheating concept of the modulated electro-hyperthermia method, using U937 cell suspension model, Biology and Medicine 7(4):1-9
[14] Andocs G, Rehman MU, Zhao Q-L, et.al. (2016) Comparision of biological effects of modulated electro-hyperthermia and conventinal heat treatment in U937 lymphoma cell culture, submitted to Cell Death Discovery
[15] Yuk-Wah Tsang, Cheng-Chung Huang, Kai-Lin Yang, Mau-Shin Chi, Hsin-Chien Chiang, Yu-Shan Wang, Gabor Andocs, Andras Szasz, Wen-Tyng Li, Kwan-Hwa Chi. (2015) Improving immunological tumor microenvironment using electro-hyperthermia followed by dendritic cell immunotherapy, BMC Cancer 15:708
[16] Qin W, Akutsu Y, Andocs G, Sugnami A, Hu X, Yusup G, Komatsu-Akimoto A, Hoshino I, Hanari N, Mori M, Isozaki Y, Akanuma N, Tamura Y, Matsubara H (2014) Modulated electro-hyperthermia enhances dendritic cell therapy through an abscopal effect in mice. Oncol Rep 10.3892/or.2014.3500
[17] Vancsik T, Kovago Cs, Krenacs T, Kiss E, Papp E, Meggyeshazi N. (2016) Cell death response and damage associated signaling promote antitumor immunity in colorectal cancer allografts treated with modulated electro-hyperthermia, in progress
[18] Parmar G. (2015) A retrospective assessment of loco-regional hyperthermia and fever-range whole body hyperthermia in an integrative oncology setting, 33rd Conference of the ICHS conference, Nidda, Germany, July 10-11, 2016
[19] Scheer M. (2015) Prolonged survival in patients with advanced or metastatic pancreatic cancer after chemotherapy in combination with hyperthermia and complementary treatments (retrospective study over the last 10 years), 33rd Conference of the ICHS conference, Nidda, Germany, July 10-11, 2016
[20] Herzog A. (2016) Prolonged survival times in patients with advanced or metastatic pancreatic cancer after chemotherapy in combination with hyperthermia, Annual meeting of STM, ICHO Conference, New Orleans, April 11-15, 2016
[21] Lee SY. (2016) Treatment outcome analysis of chemotherapy combined with modulated electro-hyperthermia compared with chemotherapy alone for recurrent cervix cancer after irradiation, Annual meeting of STM, ICHO Conference, New Orleans, April 11-15, 201