Ομοιότητες και διαφορές κλασσικής υπερθερμίας και ογκοθερμίας

Oncotherm EHY-3000 Multi Regional model

Ομοιότητες και διαφορές μεταξύ κλασσικής υπερθερμίας και ογκοθερμίας

Το παράδοξο της Υπερθερμίας

Μετά την ανάπτυξη των πρώτων συσκευών υπερθερμίας (τεχνολογία magnetron και thermotron) αναζωπυρώθηκε ο αρχικός ενθουσιασμός για την αντιμετώπιση του καρκίνου με την θερμότητα. Πολύ γρήγορα όμως ο ενθουσιασμός μετριάστηκε, διότι παρατηρήθηκε και επιβεβαιώθηκε το παράδοξο, ότι, ενώ η τοπική νεοπλασματική νόσος ανταποκρινόταν καλά, η επιβίωση των καρκινοπαθών δεν βελτιωνόταν  [1], [2], [3].  Επίμονοι επιστήμονες άρχισαν πιο προσεκτική μελέτη του θέματος και διεπίστωσαν διαφορές ανάμεσα στην ανταπόκριση κυτταροκαλλιεργειών καρκίνου και κλινικών περιπτώσεων καρκίνου. Στις κυτταροκαλλιέργειες τα αποτελέσματα της υπερθερμίας ήταν εκπληκτικά, όχι όμως και στους ασθενείς. Έτσι έφθασαν στην διαπίστωση ότι η φυσιολογία του ζωντανού οργανισμού αντιστρατεύεται το καλό αποτέλεσμα σε κυτταρικό επίπεδο. Το λεπτό σημείο ήταν η θερμική επιτάχυνση της κυκλοφορίας στην περιοχή του όγκου. Με τηυν αύξηση της αιματικής ροής γινόταν απαγωγή θερμότητας από την περιοχή ενδιαφέροντος, αλλά, το χειρότερο, αυξανόταν η κινητοποίηση κυττάρων και συνεπώς η πιθανότητα μικρομεταστάσεων. Η λύση δόθηκε μετά από 20ετή ερευνητική προσπάθεια στο πανεπιστήμιο της Βουδαπέστης, και ήταν η διαμορφούμενη ηλεκτροϋπερθερμία ή ογκοθερμία ή νανοθερμία®. Για εμάς είναι σήμερα απαραίτητο να κατανοήσουμε τις ομοιότητες και διαφορές μεταξύ κλασσικής υπερθερμίας και ογκοθερμίας, προκειμένου να μπορούμε να βοηθήσουμε αποτελεσματικά τους ασθενείς.

Πώς δρά η κλασσική θερμοθεραπεία;

Όταν η αύξηση της θερμοκρασίας είναι αρκετά μεγάλη και απότομη (πχ χειρουργική διαθερμία) προκαλείται κυτταρική νέκρωση με τον μηχανισμό του εγκαύματος. Όμως η ήπια θέρμανση (πχ κλασσική υπερθερμία), πέρα από την ευεργετική της επίδραση με τον μηχανισμό της αλλοίωσης των πρωτεϊνών του καρκινικού κυττάρου, θα μπορούσε και να επιταχύνει τη διαδικασία της διήθησης και μικρομετάστασης, ακριβώς διότι παράλληλα τονώνει την κυκλοφορία του αίματος στην περιοχή. Άλλωστε, με την αγγειοδιαστολή που προκαλεί, διευκολύνεται η είσοδος οξυγόνου και χημειοθεραπευτικών στον όγκο, και έτσι δημιουργείται και η ευνοϊκή συνέργεια με την ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία αντίστοιχα. Το κλινικά σημαντικό γεγονός είναι ότι με την τοπική αύξηση της θερμοκρασίας με μη καταστροφικό τρόπο (δηλαδή χωρίς έγκαυμα) αρχίζει ένας «αγώνας δρόμου» μεταξύ θερμικής κυτταρικής παραμόρφωσης (θεραπευτικό φαινόμενο) και κυτταρικής κινητοποίησης (βλαπτικό φαινόμενο). Αυτός είναι πιθανότατα ο λόγος για τον οποίον παρατηρήθηκε σε πολλές κλινικές μελέτες άριστη τοπική ανταπόκριση των όγκων, αλλά όχι και αύξηση του προσδόκιμου επιβίωσης των ασθενών (το παράδοξο της υπερθερμίας) [1], [2], [3]. Επιβίωση και τοπικός περιορισμός της νόσου πηγαίνουν αντίθετα [4]! Το λεπτό σημείο των συμβατικών τεχνικών υπερθερμίας είναι ακριβώς η ταυτόχρονη ανάπτυξη αυτών των αντίρροπων φαινομένων, ως αποτέλεσμα της όχι ελεγχόμενης ήπιας θέρμανσης και των φυσιολογικών αλλαγών που αυτή συνεπάγεται [5]. Όπως λέει και ο καθ. Szasz, “στην κλασσική υπερθερμία, η φυσιολογία είναι εναντίον μας”.

Προσφορά θερμότητας στον όγκο
Προσφορά θερμότητας στον όγκο
Ομοιότητες και διαφορές μεταξύ κλασσικής υπερθερμίας και ογκοθερμίας
Η θερμότητα διαχέεται στο περιβάλλον του όγκου
Ομοιότητες και διαφορές μεταξύ κλασσικής υπερθερμίας και ογκοθερμίας
Αύξηση αιματικής ροής, προσφοράς οξυγόνου και γλυκόζης, αύξηση κινητικότητας κυττάρων

 

 

 

 

 

 

Σχ. 1   Ο θερμικός κυτταρικός θάνατος και η θερμική επιτάχυνση της κυκλοφορίας κάνουν την κλασσική υπερθερμία να έχει μη ελεγχόμενα και αντικρουόμενα αποτελέσματα, όσο αυξάνει ο χρόνος θέρμανσης και το μέγεθος της περιοχής-στόχου. Η καλλίτερη αιμάτωση του όγκου τον κάνει ακτινοευαίσθητο (οξυγόνωση), αλλά και τον τρέφει (γλυκόζη), και αυξάνει την κινητικότητα των κυττάρων (μετάσταση).

Η πραγματική αυτή κατάσταση που περιγράψαμε είναι, πολύ δικαιολογημένα, περιοριστικός παράγοντας στην διάδοση της υπερθερμίας στην ογκολογία, και τροφοδοτεί τον σκεπτικισμό και τον αρνητισμό στους κύκλους της λεγόμενης «ορθόδοξης ιατρικής». Όμως από την άλλη πλευρά, η υπερθερμία θα μπορούσε να συμβάλει αποφασιστικά στην ενίσχυση της αποτελεσματικότητας των συμβατικών θεραπειών του καρκίνου, των οποίων τα αποτελέσματα ούτε καλά είναι, ούτε και επιτυγχάνουν ανεκτή ποιότητα ζωής για τους αρρώστους. Η ευεργετική της επίδραση της κλασσικής υπερθερμίας μπορεί να φανεί κυρίως σε ασθενείς που έγιναν ανθεκτικοί στην ακτινοθεραπεία και την χημειοθεραπεία. Στις περιπτώσεις αυτές η υπερθερμία ευαισθητοποιεί ξανά τον όγκο, και του προσφέρει νέα ελπίδα να δράσουν οι άλλες θεραπείες.

Τί συμβαίνει με την Ογκοθερμία (σε υποκυτταρικό επίπεδο);

Αν μας ενδιαφέρει το αποτέλεσμα, είναι σαφές ότι η υπερθερμία χρειαζόταν μια αλλαγή στις βασικές της θεωρήσεις. Αυτή η αλλαγή ήρθε με την Ογκοθερμία. Η Ογκοθερμία εφαρμόζει την θερμική δόση στα σημεία που αυτή χρειάζεται, αποφεύγοντας την πρόκληση μεγάλης φυσιολογικής απάντησης από τα αγγεία. Η Ογκοθερμία επιτυγχάνει πολύ ήπια θέρμανση της μάζας του όγκου (μέση θερμοκρασία ~38οC), αλλά υψηλή θέρμανση των μεμβρανών των καρκινικών κυττάρων (θερμοκρασία ~45oC). Ο τρόπος που το επιτυγχάνει αυτό είναι η διέγερση σε ταλάντωση των νανοσωματιδίων της μεμβράνης (μεμβρανικές σχεδίες) [6], [7].

Ομοιότητες και διαφορές μεταξύ κλασσικής υπερθερμίας και ογκοθερμίας
Σχ. 2   Η θέρμανση γίνεται κυρίως στην κυτταρική μεμβράνη. Η μέση θερμοκρασία του όγκου δεν ευνοεί σημαντική επιτάχυνση της κυκλοφορίας.

Η βάση της Ογκοθερμίας είναι η ιδέα της νανοθέρμανσης. Η στοχευμένη θέρμανση μόνο των κυτταρικών μεμβρανών δεν προκαλεί αύξηση της τάσης του καρκίνου για διήθηση και μετάσταση. Με την Ογκοθερμία θερμαίνονται οι μεμβρανικές σχεδίες και οι διαμεμβρανικές πρωτεΐνες (E-cadherin-beta-catenin) [6], συσφίγγονται οι δεσμοί μεταξύ των καρκινικών κυττάρων (δημιουργία δεσμοσωματίων), και διεγείρεται ο εξωτερικός μηχανισμός κυτταρικής απόπτωσης [8]. Ο σχηματισμός δεσμοσωματίων μεταξύ των καρκινικών κυττάρων που επιζούν, εμποδίζει την κινητοποίηση και μετάστασή τους.

Μεμβρανική σχεδία: Ομοιότητες και διαφορές μεταξύ κλασσικής υπερθερμίας και ογκοθερμίας
Σχ. 3    Μεμβρανική λιπιδική σχεδία: Νανοσωματίδιο της κυτταρικής μεμβράνης. Συντονίζεται με το ογκοθερμικό πεδίο και παράγει θερμότητα. Στη μεμβράνη η θερμοκρασία ξεπερνά τοπικά τους 45oC

Ομοιότητες και διαφορές μεταξύ κλασσικής υπερθερμίας και ογκοθερμίας

Οι ομοιότητες και διαφορές μεταξύ κλασσικής υπερθερμίας και ογκοθερμίας είναι πλέον φανερές. Με την ογκοθερμία η θέρμανση κλιμακώνεται: υπερθερμαίνεται η μεμβράνη,  θερμαίνεται το κυτταρόπλασμα, λίγο θερμαίνεται το σύνολο του όγκου και καθόλου το περιβάλλον του.  Η εστιασμένη και σκόπιμη θερμική ανισορροπία είναι που ευθύνεται κατά το μέγιστο για το θεραπευτικό αποτέλεσμα.  Το αποτέλεσμα της Ογκοθερμίας αντανακλάται τώρα καθαρά στον χρόνο επιβίωσης των ασθενών, και γνωρίζουμε καλά το γιατί. Η φυσιολογία είναι τώρα σύμμαχος, όχι αντίπαλος.  Η Ογκοθερμία είναι αφιερωμένη στην παράταση της ζωής, και μάλιστα με ποιότητα. Η τοπική περιστολή της νόσου δεν είναι παρά μια ενδιάμεση αναγκαία προϋπόθεση για την επίτευξη του μεγάλου στόχου.

Ομοιότητες και διαφορές κλασσικής υπερθερμίας και ογκοθερμίας: Κυτταρικοί θάνατοι (%) μετά από μία εφαρμογή Υπερθερμίας ή Ογκοθερμίας
Σχ. 4  Κυτταρικοί θάνατοι (%) μετά από μία εφαρμογή Υπερθερμίας ή Ογκοθερμίας ανά περίπτωση