Υπερθερμία και θερμοκρασιακή αντιστροφή άρδευσης

Υπερθερμία και θερμοκρασιακή αντιστροφή άρδευσης

Υπερθερμία και ομοιόσταση

Ο στόχος της χρήσης της υπερθερμίας στην ογκολογία είναι προφανώς η εξάλειψη των καρκινικών κυττάρων. Το μέσον είναι η θέρμανση του όγκου. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί με διάφορους τρόπους μεταφοράς θερμότητας, εφικτούς σήμερα με διάφορες τεχνολογίες. Δεν πρέπει όμως να μας διαφεύγει ότι ο όγκος είναι μέρος ενός ζώντος συστήματος, το οποίο απαντά στις μεταβολές που προσπαθούμε να του επιβάλουμε, με τους τρόπους που υπαγορεύει η φυσιολογία του (ομοιοστατικοί μηχανισμοί). Έτσι, κατά την προσπάθεια θέρμανσης των όγκων σε ζώντα ζώα (in vivo), παρατηρείται με την Υπερθερμία μια μη γραμμική εξέλιξη της άρδευσης, καθώς αυξάνει η θερμοκρασία. Ο οργανισμός προσπαθεί αρχικά να επαναφέρει τη θερμική του ομοιόσταση και ισορροπία [1], αντιρροπεί δηλαδή την αύξηση θερμοκρασίας, αυξάνοντας την αιματική ροή στην περιοχή (το αίμα λειτουργεί σαν ψυκτικό υγρό, αφού βρίσκεται στους 37οC). Ετσι εγκαθίσταται, αρχικά τουλάχιστον, ένας ανταγωνισμός μεταξύ

  • του επιδιωκόμενου θερμικού stress στα καρκινικά κύτταρα, και
  • της ψυκτικής επίδρασης της κυκλοφορίας του αίματος

Ταυτόχρονα αυξάνει και η πιθανότητα διασποράς της νόσου (σχ. 1.).

Φυσιολογία και υπερθερμία
Σχ. 1. Ως φυσιολογική απόκριση στην εξωγενή θέρμανση, ο οργανισμός εντείνει αρχικά τη ροή του αίματος. Αυτό δυνητικά θα μπορούσε να αυξήσει την πιθανότητα αιματογενούς διασποράς κυττάρων, αλλά και να βοηθήσει την καλλίτερη θρέψη του όγκου.

Υπερθερμία και θερμοκρασιακή αντιστροφή άρδευσης

Η υπερθερμία στην ογκολογία είναι βασικά μια συμπληρωματική θεραπεία. Οι κλινικές της εφαρμογές επικεντρώνονται κυρίως στην ενίσχυση των αποτελεσμάτων της χημειο- και ακτινοθεραπείας. Με αυτήν την έννοια, η φυσιολογική απάντηση του οργανισμού στην τοπική θέρμανση έχει θετική επίπτωση, αφού και η βιοδιαθεσιμότητα των φαρμάκων βελτιώνεται με την βελτίωση της κυκλοφορίας, και ακτινοευαισθητοποίηση προκαλείται από την βελτιωμένη οξυγόνωση. Η γενικά παρατηρούμενη αγγειοδιαστολή και βελτιωμένη ιστική άρδευση με την αύξηση της θερμοκρασίας στους υγιείς ιστούς συμβαίνει και στους όγκους, μέχρι τη θερμοκρασία των 42οC περίπου (αναλόγως του όγκου). Όμως, η παραπέρα αύξηση της θερμοκρασίας καταλήγει σε απροσδόκητη αγγειοσύσπαση μέσα στους όγκους, πράγμα που απέδειξε ο Song [2], [3], και αργότερα άλλοι [4], [5], [6], [7]. Η θερμοκρασιακή αντιστροφή της αιματικής ροής έχει επίσης μελετηθεί εκτενώς από την  ερευνητική ομάδα Song [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]. Αργότερα υπολογίστηκαν οι μεταβολές της αιματικής ροής που καθορίζουν τον θερμοκρασιακό ουδό της μετάβασης από την αγγειοδιαστολή στην αγγειοσύσπαση μέσα στον κακοήθη όγκο [17]. Αυτή η επιστημονική θεώρηση άνοιξε νέες προσεγγίσεις στην υπερθερμία και κατέδειξε τη σπουδαιότητα των φυσιολογικών ομοιοστατικών μηχανισμών, οι οποίοι προφανώς δεν εμφανίζονται στα in vitro και in silico πειραματικά μοντέλα, και οι οποίοι μπορεί επίσης να διαφέρουν in vivo από το ένα ζωϊκό είδος στο άλλο, αλλά και από το ένα άτομο στο άλλο, κατά την κλινική εφαρμογή της υπερθερμίας.

Υπερθερμία και θερμοκρασιακή αντιστροφή άρδευσης: Θερμοκρασιακός ουδός αναστροφής συναρτήσει της θερμοκρασίας
Σχ. 2. Υπερθερμία και θερμοκρασιακή αντιστροφή άρδευσης: Η αιματική ροή στον μυϊκό ιστό μεγαλώνει γρήγορα με την θερμοκρασία. Δεν συμβαίνει το ίδιο μέσα στον όγκο. Η σχέση των δύο απεικονίζεται (a) στην αριστερή πλευρά με σχετικό, και στην δεξιά πλευρά (b) με απόλυτο τρόπο. Ο θερμοκρασιακός ουδός αναστροφής σημειώνεται με το βέλος, ενώ στο πάνω μέρος απεικονίζεται και η μεταβολή του ρυθμού του μεταβολισμού συναρτήσει της θερμοκρασίας.

Πάνω λοιπόν από κάποιο όριο, που τοποθετείται μεταξύ 39.5 και 42οC κατά περίπτωση, η αγγειοσύσπαση αλλά και η μερική καταστροφή των παθολογικών νεο-αγγείων του όγκου λειτουργεί σαν παγίδα θερμότητας για τον όγκο [18], προάγοντας την τοπική αύξηση της θερμοκρασίας, γρηγορότερα στον όγκο, παρά στο περιβάλλον του. Αυτό είναι, πράγματι, μια επιτυχία, η οποία καταλήγει εν μέρει σε θάνατο των καρκινικών κυττάρων από ισχαιμία και ενδοκυττάρια οξέωση. Ομως, σε καλλίτερη εξέταση, βλέπουμε ότι αυτό εμποδίζει τις άλλες θεραπείες να αποδώσουν, ιδίως στο κέντρο του όγκου (σχ. 3). Στην περιφέρεια του όγκου, την πιο ζωτική του περιοχή, παρατηρείται εντατικοποίηση της αιματικής ροής, η οποία αυξάνει γρήγορα τους κινδύνους διήθησης και διασποράς. Αυτός θα μπορούσε να είναι ο λόγος για τον οποίον, ενώ ο τοπικός έλεγχος της νόσου είναι επιτυχής, “περιέργως” η επιβίωση τείνει στο αντίθετο [19], [20], [21] . Σε αντιστάθμισμα, οι άλλες θεραπείες διευκολύνονται στην περιφέρεια, πράγμα που θα μπορούσε και να εμποδίζει τη μετάσταση και διήθηση. Το όλο φαινόμενο της θερμοκρασιακής αντιστροφής άρδευσης θα έπρεπε κανονικά να αποκλείει κάθε εφαρμογή υπερθερμίας ως μονοθεραπείας, ακριβώς διότι χρειάζεται απαραίτητα η χρήση χημειοθεραπευτικών και ακτινοβολίας, ώστε να μπορεί κανείς να αξιοποιεί τα θετικά της υπερθερμίας και να αντισταθμίζει τα αρνητικά.

Υπερθερμία και θερμοκρασιακή αντιστροφή άρδευσης
Σχ. 3. Υπερθερμία και θερμοκρασιακή αντιστροφή άρδευσης: Ο ουδός της αγγειοσύσπασης, που είναι ιδιαίτερος για κάθε όγκο και κάθε ασθενή, καθορίζει και τον βαθμό συμπληρωματικότητας της υπερθερμίας με τις άλλες θεραπείες.

Η Ογκοθερμία δεν προκαλεί θερμοκρασιακή αντιστροφή άρδευσης

Η Ογκοθερμία ήρθε να δώσει την ιδανική λύση σ΄ αυτή την θεραπευτική αντίφαση, που κάνει την φυσιολογία να τοποθετείται εναντίον μας. Με την Ογκοθερμία δεν θερμαίνεται μαζικά ο όγκος, και συνεπώς η αιματική ροή δεν συμπεριφέρεται με τον παραπάνω τρόπο. Η θερμική επίδραση του χωρητικού πεδίου γίνεται σε τρεις πιο εντοπισμένες και εξειδικευμένες βαθμίδες (σχ. 4 ).

Υπερθερμία και θερμοκρασιακή αντιστροφή άρδευσης: Ογκοθερμία και νανοσκοπική θέρμανση
Σχ. 4. Η επιλεκτικότητα της Ογκοθερμίας: (a) Στον εξωκυττάριο χώρο του όγκου, η συμπύκνωση της ενέργειας του πεδίου γίνεται από τους ηλεκτρολύτες του εξωκυττάριου υγρού του όγκου, που έχουν ιδιαίτερη σύνθεση, αποτέλεσμα της μεταβολικής του δραστηριότητας (φαινόμενο Warburg), και από τις ιδιαίτερες διηλεκτρικές ιδιότητες του νερού, του συνδεδεμένου με τις πρωτεϊνες της μεμβράνης (φαινόμενο Szentgyorgyi)  (b) Στο κυτταρικό επίπεδο, η αυτονομία των καρκινικών κυττάρων και η ειδική μορφοκλασματική τους διαμόρφωση προκαλεί την μικροσκοπική εστίαση της ενέργειας. (c) Στο νανοσκοπικό επίπεδο πραγματοποιείται η σημαντική σε μέγεθος και κλινικό αποτέλεσμα ενεργειακή απορρόφηση από τα συσσωματώματα διαμεμβρανικών λιποπρωτεϊνών (lipid rafts-λιπιδικές “σχεδίες”). (d) Το αποτέλεσμα είναι η νανοσκοπική θέρμανση της κυτταρικής μεμβράνης εκλεκτικά, με συνέπεια την πυροδότηση του εξωτερικού μηχανισμού της απόπτωσης.

Η συμπληρωματικότητα της ογκοθερμίας

Η συγκεκριμένη διαδικασία στόχευσης χρειάζεται κάποιο χρόνο, κι έτσι η ήπια θέρμανση όλης της μάζας του όγκου (από διάχυση της θερμότητας) είναι αναπόφευκτη (σχ.5). Όμως αυτό είναι ευνοϊκό, αφού η θερμοκρασία δεν υπερβαίνει τον ουδό της αγγειοσύσπασης των νεο-αγγείων του όγκου, ενώ η ήπια υπερθερμία προσφέρει την βέλτιστη συνέργεια με την χημειο- και ακτινοθεραπεία. Η τοπική καρκινοκτόνος δράση μέσω της κυτταρικής απόπτωσης [22]) συνδυάζεται με την ευεργετική επίδραση των κατεστημένων θεραπειών.

Υπερθερμία και θερμοκρασιακή αντιστροφή άρδευσης: Η Ογκοθερμία κάνει την φυσιολογία σύμμαχο
Σχ. 5. (a) Η ενέργεια αυτοεστιάζεται στον όγκο λόγω της μεταβολικής ιδιαιτερότητας και της έλλειψης διακυτταρικών συνδέσεων. (b) Νανοσκοπική εστίαση της ενέργειας λόγω συντονισμού των μεμβρανικών σχεδιών (διαμεμβρανικά λιποπρωτεϊνικά νανοσωματίδια). (c) Σταδιακή διάχυση της ενέργειας σε όλον τον όγκο και ήπια θέρμανσή του (d) η οποία ευνοεί την επίδραση της χημειοθεραπείας και ακτινοθεραπείας (συμπληρωματικότητα).

 

Βιβλιογραφία

[1] Hegyi G, Vincze G, Szasz A, (2012) On the dynamic equilibrium in homeostasis, Open Journal of Biophysics, 2:64-71
[2] Song CW (1984) Effect of Local hyperthermia on blood-flow and microenvironment: a review. Cancer Res 44(10 Suppl):4721s-4730s
[3] Song CW, Kang MS, Rhee JG, Levitt SH, “Vascular damage and delayed cell death in tumors after hyperthermia,” British Journal of Cancer, 41:309–312, 1980
[4] Vaupel P, Kallinowski FP. Blood flow, oxygen and nutrient supply and microenvironment of human tumors: A review. Cancer Res 1989;49:6449-65
[5] Dudar TE, Jain RK. Differential response of normal and tumor microcirculation to hyperthermia. Cancer Res 1984;44:605-12
[6] Hahn, G.M.: Blood-flow. In: Field, S.B., Franconi, C. (eds.) Physics and Technology of hyperthermia, No. 127, pp 441-446. NATO ASI Series, Series E: Applied Sciences, Martinus Nijhoff Publishers, Dordrecht, Bosto, Lanchester (1987)
[7] Vaupel P (1990) Pathophysiological Mechanism of Hyperthermia in Cancer Therapy. In: Gautherie M (ed) Methods of hyperthermia control, Clinical Thermology, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, London, Paris, Tokyo, Hong Kong, pp. 73-134
[8] Song CW, Lokshina A, Rhee JG, Patten M, Lewitt SH. Implication of blood-flow in hyperthermic treatment of tumors. IEEE Trans Biomed Eng 1984;31:9-16
[9] Song CW, Choi IB, Nah BS, Sahu SK, Osborn JL. Microvasculature and persfusion in normal tissues and tumors, thermoradiometry and thermochemotherapy. Seegenschmiedt MH, Fessenden P, Vernon CC, editors. 1995. p. 139-56
[10] Song CW, Park H, Griffin RJ (2001) Theoretical and Experimental Basis of Hyperthermia. In: Kosaka M, Sugahara T, Schmidt KL, et al (eds) Thermotherapy for Neoplasia, Inflammation, and Pain, Springer Verlag Tokyo, pp 394-407
[11] Pence DM, Song CW (1986) Effect of heat on blood-flow, In: Anghileri LJ, Robert J. (Eds.): Hyperthermia in Cancer Treatment, Vol. II. CRC Press, Inc. Boca Raton Florida, US, pp.1-17
[12] Song CW, Park HJ, Griffin RJ, “Improvement of tumor oxygenation by mild hyperthermia,” Radiation Research, vol. 155, no. 4, pp. 515–528, 2001
[13] Song CW, Park HJ, Lee CK, Griffin R, “Implications of increased tumor blood flow and oxygenation caused by mild temperature hyperthermia in tumor treatment,” International Journal of Hyperthermia, vol. 21, no. 8, pp. 761–767, 2005
[14] Song CW, Shakil A, Osborn JL, Iwata K, “Tumour oxygenation is increased by hyperthermia at mild temperatures,” International Journal of Hyperthermia, 25:91–95, 2009
[15] Iwata K,  Shakil A, Hur WJ, CM, Griffin RJ, Song CW, “Tumour pO2 can be increased markedly by mild hyperthermia,”The British Journal of Cancer. Supplement, 27:S217–S221, 1996
[16] Griffin RJ, Corry PM, “Commentary on classic paper in hyperthermic oncology “tumour oxygenation is increased by hyperthermia at mild temperatures” by CW Song et al., 1996,” International Journal of Hyperthermia, vol. 25, no. 2, pp. 96–98, 2009
[17] Erdmann B, Lang J, Seebass M (1998) Optimization of temperature distributions for regional hyperthermia based on a nonlinear heat transfer model. Annals of NYAS, 858:36-46
[18] Guy, A.W., Chou, C.K.: Physical aspects of localized heating by radio-waves and microwaves. In: Storm, K.F. (ed.) Hyperthermia in cancer therapy, GK Hall Medical Publishers, Boston (1983)
[19] Vernon CC, Hand JW, Field SB et al (1996) Radiotherapywith or without hyperthermia in the treatment of superficial localized breast cancer: results from five randomized controlled trials. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 35(4):731-744
[20] Jones EL, Oleson JR, Prosnith LR,Samulski TV, Vujaskovic Z, Yu D, et.al. Randomized trial of hyperthermia and radiation for superficial tumors. J. Clin. Oncol. 2005; 23:3079-3085
[21] Emami B, Scott C, Perez CA et al (1996) Phase III study of interstitial thermoradiotherapy compared with interstitial radiotherapy alone in the treatment of recurrent or persistent human tumours: a prospectively controlled randomized study by the radiation therapy oncology group. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 34(5):1097-1104
[22] Meggyeshazi N, Andocs G, Balogh L, Balla P, et.al. (2014) DNA fragmentation and caspase independent programmed cell death by modulated electrohyperthermia, Strahlenther Onkol, 190:815-822
[23] Lee SY, Kim M-G. (2015) The effect of modulated electro-hyperthermia on the pharmacokinetic properties of nefopam in healthy volunteers: A randomized, single-dose, crossover open-label study, Int. J. Hyperthermia, Early online: 1-6

 

[17] B. Gyldenhof, M. R. Horsman, and J. Overgaard, “Hyperthermia-
induced changes in the vascularity and histopathology
of a murine tumour and its surrounding normal tissue,” in
Hyperthermic Oncology, C. Franconi, G. Arcangeli, and R.
Cavaliere, Eds., vol. 2, pp. 780–782, Tor Vergata, Rome, Italy,
1996.

 

Υπερθερμία και θερμοκρασιακή αντιστροφή άρδευσης