Υπερθερμία Ογκοθερμία: Νέο όπλο στον πόλεμο κατά του καρκίνου
Εισαγωγή
Οι συγγραφείς: Δρ. Μιχάλης Μαραγκός και Δρ. Άλφρεντ Μπάριτς
Στην προσπάθειά μας για καλλίτερη ενημέρωση στα θέματα της προοδευτικής ογκολογίας, παρακαλέσαμε δύο έγκριτους ειδικούς ιατρούς, από τους ελάχιστους στην Ελλάδα με πραγματική εμπειρία στην εφαρμογή Υπερθερμίας Ογκοθερμίας και με εξαιρετικές επιτυχίες στο ενεργητικό τους, να μας δώσουν την δική τους οπτική. Ο κ. Μιχάλης Μαραγκός, ακτινοθεραπευτής-ογκολόγος και ο κ. Άλφρεντ Μπάριτς (Alfred Barich) , χειρουργός-ογκολόγος μας προσέφεραν ένα εκλαϊκευμένο άρθρο, με τίτλο: Υπερθερμία Ογκοθερμία: Νέο όπλο στον πόλεμο κατά του καρκίνου.
Ο κ. Μ. Μαραγκός είναι διευθυντής του ακτινοθεραπευτικού τμήματος του 424 στρατιωτικού νοσοκομείου Θεσσαλονίκης και διευθυντής του Κέντρου Υπερθερμικής Ογκολογίας Θεσσαλονίκης.
Ο κ. Α. Μπάριτς υπήρξε ιδρυτής και διευθυντής του ογκολογικού τμήματος της Κλινικής “Παναγία” Θεσσαλονίκης, με εκτεταμένη εμπειρία στην ογκολογία και στην Υπερθερμία Ογκοθερμία, στο πλαίσιο εφαρμογής της ολοκληρωμένης ογκολογίας, την οποίαν ασκεί ιδιωτικά στην Θεσσαλονίκη. Είναι πρόεδρος της επιστημονικής επιτροπής της Ελλ. Εταιρίας Υπερθερμικής Ογκολογίας (ΕΕΥΟ).
Η Υπερθερμία (Y/Θ),είναι μία ειδική θεραπευτική τεχνική στη μάχη κατά τoυ καρκίνου που βασίζεται σε διαδικασίες ανύψωσης της θερμοκρασίας του σώματος ή τοπικά, σε διάφορες πάσχουσες περιοχές του, στους 41-43οC περίπου, μέσω εφαρμογής ηλεκτρομαγνητικής ακτινοβολίας (ή ενέργειας μέσω υπερήχων) για μια συγκεκριμένη χρονική περίοδο. Στόχο έχει είτε την θανάτωση των καρκινικών κυττάρων, είτε την ευαισθητοποίησή τους, ώστε αυτά να καταστούν ευάλωτα σε συμβατικές θεραπείες (ακτινοβολίες ή χημειοθεραπείες). Στην πρώτη περίπτωση η υπερθερμία δρά άμεσα, ενώ στη δεύτερη βοηθητικά, συνεργώντας με άλλες θεραπείες [1].
Στην πραγματικότητα είναι μια πανάρχαια τεχνική αντιμετώπισης του καρκίνου, η αρχή της οποίας ανακαλύφθηκε σε Αιγυπτιακούς παπύρους. Στις μέρες μας, η εισαγωγή της στην κλινική πράξη ξεκίνησε με δειλά αλλά σταθερά βήματα. Εκσυγχρονίστηκε η αρχική της ιδέα, και οι τεχνολογικές πρόοδοι συνεχίζουν να της προσθέτουν αποτελεσματικότητα και να της αφαιρούν δυσκολίες [2].
Η πρώτη ανακοίνωση για την Υ/Θ έγινε το 1886 από τον W. Busch, ενώ στο τέλος του 19ου αιώνα ο William Colley έκανε χρήση υπερθερμίας προκαλώντας τεχνητό πυρετό σε ασθενείς που έπασχαν από σάρκωμα μαλακών μορίων, με ενέσεις που περιείχαν εκχυλίσματα από βακτηριδιακό υλικό, γνωστά μέχρι σήμερα ως «τοξίνη του Coley» με αρκετά θεαματικά αποτελέσματα.
Το αυξημένο ενδιαφέρον για τη χρήση της Υ/Θ στη θεραπεία του καρκίνου αναπτύχθηκε στη δεκαετία του 1960, όταν έκαναν την εμφάνισή τους διάφορες συσκευές παραγωγής είτε συστηματικής είτε τοπικής υπερθερμίας που θα εξελισσόντουσαν αργότερα παράλληλα με τις νέες τεχνολογίες [8]. Όμως, μόλις τα τελευταία 15 χρόνια αυτές οι νέες ανακαλύψεις και τεχνολογίες έχουν μετατρέψει την Υ/Θ σε μια πολύτιμη αντικαρκινική θεραπευτική τεχνική. Ωστόσο, η Υ/Θ δεν είναι ευρέως διαδεδομένη και οι τρεις συμβατικές τεχνικές (χειρουργική, χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία – αλλά και η ορμονοθεραπεία) ακόμα δεσπόζουν ως θεραπείες στη μάχη κατά του καρκίνου, χαρακτηριζόμενες μάλιστα σήμερα ως τα «golden standards» της ογκολογίας.
Η Υ/Θ, ωστόσο, μπορεί υπό προυποθέσεις να επενεργήσει ευεργετικά με συνεργιστικό τρόπο στις παραπάνω μεθόδους, είτε με το να θανατώσει άμεσα, είτε με το να αποδυναμώσει τα καρκινικά κύτταρα, χωρίς καθόλου αυτό να επηρεάζει σημαντικά τα φυσιολογικά κύτταρα.
Υπάρχουν πολλές βιοχημικές αλλαγές ως συνέπεια του θερμικού σοκ που προκαλεί η Υ/Θ εντός του κυττάρου, μέσα από μοριακούς μηχανισμούς, και σε αυτή αναλογεί το μοντέλο των 5R΄s της κυτταροκινητικής των όγκων, που παρατηρείται στην Ακτινοθεραπεία με ιοντίζουσες Ακτινοβολίες, δηλαδή «Repopulation, Repair, Redistribution, Reoxygenation, Radioresistance». Ο συμπαγής όγκος με την χαoτική αγγειακή δομή του με δυσκολία επιτρέπει τη διάχυση της θερμότητας. Παράλληλα, το όξινο pH και τα πιο ανθεκτικά κακοήθη κλωνογενή κύτταρα (cancer stem cells) στο κέντρο του τον καθιστούν δύσκολα προσπελάσιμο στην χημειο- και ακτινοθεραπεία. Η Υ/Θ αυξάνει τη ροή του αίματος στην περιοχή του όγκου-στόχου, μέσω αγγειοδιαστολής και διευκολύνει την αιμάτωση και την οξυγόνωση (Reoxygenation) της περιοχής. Αυτό υπό προϋποθέσεις μπορεί να ενισχύσει την αποδοτικότητα των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων και των ακτινοβολιών στην περιοχή, αλλά και να βλάψει τους επιδιορθωτικούς μηχανισμούς, που θα συνέβαλαν στην αποκατάσταση των ζημιών που προκλήθηκαν στα καρκινικά κύτταρα κατά τη διάρκεια τέτοιων εφαρμογών (Repair) [7].
Η Υ/Θ μπορεί να επάγει την έναρξη της διαδικασίας απόπτωσης των καρκινικών κυττάρων (έναντι της οποίας αυτά έχουν αναπτύξει μηχανισμούς άμυνας, που τους επιτρέπυν να μην αποθνήσκουν, οπως κάνουν τα φυσιολογικά κύτταρα). Η ήπια θερμική επέμβαση στον όγκο μπορεί να προκαλέσει ανεπαίσθητες αλλαγές, που όμως, σε συνδυασμό και με άλλους χειρισμούς, μπορεί να επάγουν το θάνατο του κυττάρου, προκαλώντας κυτταρική απόπτωση. Σε υψηλές θερμοκρασίες προκαλείται άμεσoς κατακερματισμός του DNA και ταχεία νέκρωση των κυττάρων εντός του όγκου (μιττωτική καταστροφή και απώλεια κλωνογενούς ικανότητας) [5]. Ταυτόχρονα, οι φυσιολογικοί ιστοί δεν υφίστανται ιδιαίτερες βλάβες λόγω των αρτιότερων επιδιορθωτικών μηχανισμών που διαθέτουν τα κύτταρά τους (Repair).
Η Υπερθερμία παρακάμπτοντας τους περιορισμούς της αιμάτωσης και της οξυγόνωσης, που αφορούν την χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία, επενεργεί άμεσα στα πιο ανθεκτικά κλωνογενή κύτταρα του κέντρου του όγκου με άμεση μετουσίωση ή τήξη των κυτταρικών πρωτεϊνών τους αφήνοντας ζωντανά τα λιγότερο κακοήθη της περιφέρειας (Redistribution) στην δράση της χημειοθεραπείας και της ακτινοθεραπείας [5], [6]. Έτσι,ακόμα κι αν τα καρκινικά κύτταρα δεν πεθάνουν τελείως, γίνονται πιο ευάλωτα στην ιονίζουσα ακτινοβολία (Radioresistance) ή σε ορισμένες θεραπείες με χημειοθεραπευτικά φάρμακα, τα οποία για τον λόγο αυτό θα μπορούσαν υπό προυποθέσεις να δινόντουσαν σε μικρότερες δόσεις (Χημειο-Ακτινοευαισθητοποίηση), με αποτέλεσμα την μείωση των παρενεργειών τους, προς άμεση καλλιτέρευση της ποιότητας ζωής των ασθενών.
Κατά την θερμοθεραπευτική αντιμετώπιση ορισμένων ασθενών γίνεται και χρήση τεχνικών Υ/Θ ολόκληρου του σώματος, χωρίς δηλαδή να στοχεύουν αυτές στην επιλεκτική τοπική θέρμανση του όγκου. Σε αυτές επιδιώκεται, κάτω από ασφαλείς συνθήκες, η ομοιογενής θέρμανση όλου του σώματος σε θερμοκρασίες από 39,5οC για 4-8 ώρες και έως 42οC για 1-2 ώρες (Jia & Liu, 2010), θέτοντας τον ασθενή υπό την επίδραση ειδικά φιλτραρισμένης υπέρυθρης ακτινοβολίας, και περιτυλίγοντάς τον με ειδικές κουβέρτες θέρμανσης [8]. Οι τεχνικές είναι κυρίως δύο, με παραλλαγές:
α) Η ενδιάμεση ή ήπια ολοσωματική Υ/Θ, η οποία φτάνει σε θερμοκρασίες ίσες με αυτές ενός μέσου ή υψηλού πυρετού 38,5οC και μπορεί να διεγείρει τη φυσιολογική ανοσολογική ανταπόκριση (άμεση και έμμεση) έναντι του όγκου [7-8].
β) Η ακραία ολοσωματική Υ/Θ η οποία γίνεται υπό αναισθησία, γιατί φτάνει σε θερμοκρασίες άνω των 42,5οC, και χρησιμοποιείται για την άμεση καταστροφή κάποιων όγκων, κυρίως σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και για τη θεραπεία προχωρημένων καρκίνων με μεταστάσεις [8].
Στις παραπάνω τεχνικές επιδιώκεται ώστε οι θερμοκρασίες να διατηρούνται υψηλές σε οριακώς ανεκτά επίπεδα τεχνητού πυρετού για μεγάλα χρονικά διαστήματα, Σπάνια, λόγω της έκκρισης κυτταροκινών, και ανάλογα με το είδος της τεχνικής, μπορεί να παρουσιαστούν σε αυτές παρενέργειες στον ασθενή, από ήπιες έως πολύ σοβαρές, ανάλογα με την τεχνική, που ξεκινούν από μια απλή διάρροια, ήπια ναυτία και τάση για έμετο, μέτρια κόπωση και γενικότερα συμπτώματα μέτριας θερμοπληξίας, ενώ για την ακραία ολοσωματική Υ/Θ, επειδή γενικά η θερμοκρασία 42οC είναι στο οριακό σημείο το συμβατό με τη ζωή, οι πιθανές παρενέργειες μπορεί να είναι και σοβαρότερες.
Για να ελεγχθούν αυτές οι παρενέργειες και να ελαχιστοποιηθεί η βλάβη σε υγιείς ιστούς οι γιατροί της ογκολογικής ομάδας με επικεφαλής τον αναισθησιολόγο και τον ακτινοθεραπευτή-ογκολόγο θα πρέπει να παρακολουθούν προσεκτικά ανά πάσα στιγμή τις ζωτικές λειτουργίες του ασθενή μέσω των μηχανημάτων και του monitor ελέγχου θερμοκρασίας-χρόνου τα οποία και συμπεριλαμβάνονται στον εξοπλισμό του μηχανήματος της ολοσωματικής Υ/Θ. Ταυτόχρονα, η ολοσωματική Υ/Θ επιδιώκεται να συνδυάζεται με θεραπείες έγχυσης βιταμίνης C, σεληνίου και και άλλων σκευασμάτων ή μεθόδων κατά περίπτωση, π.χ. δενδριτικών κυττάρων, που όμως έχουν εξατομικευμένη χρήση σε κάθε ασθενή, γιατί όλα αυτά έχουν βρεθεί ότι έχουν καλύτερα θεραπευτικά αποτελέσματα [10]. Η ολοσωματική Υ/Θ κάτω από αυτές τις συνθήκες, αν χρησιμοποιηθεί με σύνεση και ορθή ιατρική κρίση, έχει ελάχιστες παρενέργειες και μεγάλο όφελος.
H Υπερθερμία τείνει να ξεπερνάει την αναμενόμενη αρχική και εύλογη δυσπιστία της Ιατρικής κοινότητας λόγω ενθαρρυντικών αποτελεσμάτων σε τρέχουσες μελέτες φάσεων II και ΙΙΙ, που παρέχουν πολυάριθμες αξιόπιστες ενδείξεις για τα πολύ σοβαρά θετικά της οφέλη. Ήδη στην κλινική πράξη φαίνεται ότι τέτοια οφέλη προκύπτουν τόσο κατά την εφαρμογή της ως μονοθεραπείας, όσο και στο συνδυασμό της με τις άλλες θεραπείες. Για παράδειγμα, έχει βρεθεί ότι όταν η Υ/Θ εφαρμοστεί ταυτόχρονα ή εντός ολίγης ώρας μετά από ακτινοβολία, ενώ η ακτινοβόληση μόνη της δίνει πλήρη ανταπόκριση σε περίπου 30% των ασθενών, ο συνδυασμός και των δύο μεθόδων αυξάνει το ποσοστό της ανταπόκρισης στο 70% των ασθενών. Σε υψηλής εξειδίκευσης ογκολογικά κέντρα, χρησιμοποιείται η υπερθερμία σε συνδυασμό με ακτινοβολία σε ασθενείς με πρώιμους καρκίνους του μαστού, της κεφαλής και του λαιμού, καθώς και του προστάτη. Ο James Bicher (Bicher Cancer Institute-Los Angeles) καταγράφει ποσοστά πλήρους ανταπόκρισης 82% για τους ασθενείς με καρκίνο μαστού, 88% για καρκίνους κεφαλής και τραχήλου, και 93% για τους ασθενείς με καρκίνο προστάτη. Αντιστοίχως τα ποσοστά 5ετούς επιβίωσης ήταν 80% για τους ασθενείς με καρκίνο μαστού, 88% για αυτούς με καρκίνους κεφαλής και τραχήλου και 87% για τους ασθενείς με καρκίνο προστάτη [7] [9].
Γενικά, η Υ/Θ είναι τόσο ακίνδυνη, ώστε μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε οποιοδήποτε στάδιο του καρκίνου, αν και μέχρι τώρα η κύρια χρήση της περιοριζόταν σε προχωρημένους συμπαγείς όγκους, που δύσκολα θα μπορούσαν να χειρουργηθούν ή που ήταν ακόμα και ανεγχείρητοι, καθώς και σε περιπτώσεις υποτροπών και μεταστάσεων μετά από θεραπεία [3-4]. Αυτή η συντηρητικότητα της ογκολογικής κοινότητας ευθύνεται και για τα αρχικά περιορισμένα ευεργετικά αποτελέσματα της υπερθερμίας· και ήταν φυσικό: όσο χειρότερη η κατάσταση των ασθενών που υποβάλοντο σε υπερθερμία, τόσο φτωχότερα και τα αποτελέσματα.
Ωστόσο, η Υ/Θ ποτέ δεν υπήρξε ευρέως διαδεδομένη όπως η χειρουργική, η ακτινοθεραπεία και η χημειοθεραπεία, παρά μόνο σε ερευνητικά κέντρα και ιδιωτικές κλινικές. Ποιοί ήταν οι λόγοι: Ίσως οι απλοϊκές πρώτες τεχνικές εφαρμογής της Υ/Θ (τεχνολογία φούρνου μικροκυμάτων), που δεν επέτρεπαν την επαναληψιμότητα της θεραπείας, οι τεχνικές δυσκολίες στην διανομή και στην κατανομή της θερμοκρασίας στον όγκο-στόχο, η παρά τη απλότητα στην αρχή της λειτουργίας, περίπλοκη κατασκευή που απαιτούσε, η ανάγκη για παράλληλη ψύξη φυσιολογικών ιστών, καθώς και οι απαιτήσεις της σε εξειδικευμένο προσωπικό και σε προσωπικό εντατικής φροντίδας για τους βαρέως πάσχοντες ασθενείς. Όλες αυτές οι απαιτήσεις ήταν πάρα πολλές σε σύγκριση με τις αντίστοιχες στην ακτινο-χημειοθεραπεία [3].
Αν και η Υ/Θ στερείται πολυετών κλινικών δεδομένων και στατιστικών ερευνών, εντούτοις η μακροχρόνια εμπειρία μαζί με τα πολύ θετικά αποτελέσματα των πολλών κλινικών ενδείξεων δημιουργούν έναν διαρκώς ανανεούμενο ενθουσιασμό στη επιστημονική κοινότητα για τη μέθοδο. Αυτός ο ενθουσιασμός αντανακλάται στον αυξανόμενο αριθμό θεραπευτικών κέντρων που ενδιαφέρονται να την ενσωματώσουν στην καθημερινή κλινική τους πράξη πρωτοπορώντας έτσι στην μάχη κατά του καρκίνου [6].
Διεθνώς, υπάρχει πληθώρα δημοσιεύσεων σε περιοδικά αλλά και στο διαδίκτυο στις ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων Medline, Embase, Cochrane Library, CancerLit και ClinicalTrials.gov όπου παρέχονται χρήσιμες πληροφορίες προς αξιοποίηση για την βάσιμη χρήση της Υ/Θ στον καρκίνο, ενώ το ενδιαφέρον για μελέτες φάσεων II και ΙΙΙ εστιάζεται κυρίως σε περιπτώσεις καρκίνων ουροδόχου κύστεως, υποτροπών μαστού, οισοφάγου, ωοθηκών, μήτρας, κόλπου, κεφαλής-τραχήλου, μη-μικροκυτταρικού καρκίνου πνεύμονα, προστάτη, παχέος εντέρου, ορθού, πρωτοπαθών δερματικών καρκίνων και δερματικών μεταστατικών εστιών, αλλά και σε σαρκώματα, όπου οι συμβατικές μέθοδοι δεν φαίνεται να έχουν την προσδοκώμενη αποτελεσματικότητα. Στις παραπάνω περιπτώσεις έχει βρεθεί ότι προσφέρει σημαντικό θεραπευτικό όφελος [9].
Σήμερα, η Υ/Θ εφαρμόζεται παγκοσμίως σε κέντρα κλινικών ερευνών και σε ιδιωτικές κλινικές σε Καναδά, Ιαπωνία, Αυστρία, Κίνα, Γερμανία, Ιταλία, Ισπανία, Βόρεια Αμερική, Ελβετία και στην Ολλανδία, όπου έχει ήδη καθιερωθεί και σαν υποειδίκευση στην ειδικότητα της Ακτινοθεραπευτικής-Ογκολογίας. Στην Ελλάδα έχει αναγνωριστεί επίσημα ως Ακτινοθεραπευτική πράξη από την Πολιτεία με το ΦΕΚ 2408 και έχει κοστολογηθεί προκειμένου να αναγνωριστεί ως δαπάνη από τα ασφαλιστικά ταμεία. Αναμένονται στο μέλλον διευκρινιστικές εγκύκλιοι. Στην Ελλάδα η Υ/Θ προς το παρόν μπορεί να γίνει μόνο σε ιδιωτικά ιατρεία και κλινικές [1].
Κατά συμπέρασμα, η Υπερθερμία προκύπτει ως ένας νέος αναδυόμενος κλάδος Ακτινοθεραπείας στην Ογκολογία. Η εμπειρία, οι κλινικές μελέτες υψηλής εξειδίκευσης, η βελτιωμένη τεχνολογία και οι καλύτερες δεξιότητες στη χρήση της θα συμβάλλουν στην καλύτερη κατανόηση αυτής της πολλά υποσχόμενης τεχνικής που έρχεται δυναμικά να προστεθεί στη θεραπευτική φαρέτρα των ιατρών, στη μάχη κατά του καρκίνου.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
- Ahmed Bettaieb, Paulina K. Wrzal and Diana A. Averill-Bates. Hypertermia:Cancer Treatment and Beyond». INTECH. Chapter 12.
- Bryan CP.Ancient Egyptian medicine: Τhe Papyrus Ebers Chicago: Ares publishers, 1974.
- Stewart JR. Prospects for hyperthermia in cancer treatment. In: Urano M. and Douple E. (eds.). Hyperthermia and Oncology. Vol.1. Utrecht: VSP. 1988. p. 1-12.
- Falk MH, Issels RD. Hyperthermia in oncology. International Journal of Hyperthermia 2001; 17(1):1-18.
- Kaminga HH. Cell biological effects of hyperthermia alone or combined with radiation or drugs: A short introduction to newcomers in the field. Int J Hyperthermia, 20: 191-196, 2006.
- Overgaard J: The current and potential role of hyperthermia in radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Physs, 16: 535-549, 1989.
- Bicher HI, Mitagvaria NP, Bruley DF. Changes in tumor tissue oxygenation during microwave hyperthermia: clinical relevance. Adv Exp Med Biol, 180: 901-905, 1984.
- Jia D, Liu J. Current devices for high-performance whole-body hyperthermia therapy. Expert Rev Med Devices, 2010; 7(3):407-23
- van der Zee J et al. The Kadota Fund International Forum 2004-clinical group consensus. Int J Hyperthermia, 2008; 24(2): 111-22
- L. J. Hoffer , M. Levine, S. Assouline, D. Melnychuk, S. J. Padayatty, K. Rosadiuk, C. Rousseau, L. Robitaille and W. H. Miller Jr. Phase I clinical trial of i.v. ascorbic acid in advanced malignancy. Lady Davis Institute for Medical Research, Jewish General Hospital, 3755 Cote-Ste-Catherine Road, Montreal, Quebec H3T 1E2, Canada.
