Είναι η υπερθερμία κατάλληλη για εμένα; Συχνές ερωτήσεις FAQ

Είναι η υπερθερμία κατάλληλη για εμένα;

Πώς μπορώ να το ξέρω;

Μόνο οι ενημερωμένοι ιατροί μπορούν να απαντήσουν αυτήν την ερώτηση. Όμως, οι ενημερωμένοι ασθενείς μπορούν πολύ καλλίτερα να συνεργασθούν με τους ενημερωμένους ιατρούς. Θα βοηθηθείτε αρχικά από τις παρακάτω απαντήσεις, και σε δεύτερο επίπεδο από τους πολλούς συνδέσμους που παρατίθενται. Σε καμμία περίπτωση οι απαντήσεις που δίνονται δεν είναι υποκατάστατα της έγκυρης και ενημερωμένης ιατρικής γνώμης. Υπερθερμία συχνές ερωτήσεις FAQ

Στόν παρακάτω σύνδεσμο νομίζουμε ότι θα λυθούν όλες οι απορίες. Αν παραμείνουν κάποιες, ρωτήστε μας

Υπερθερμία συχνές ερωτήσεις FAQ

 

Ομοιοστατικοί μηχανισμοί στην υπερθερμία

Ομοιοστατικοί μηχανισμοί στην υπερθερμία

Φυσιολογία: Σύμμαχος ή αντίπαλος;

Στις παλαιότερες πειραματικές (in vitro και in silico) μελέτες επίδρασης της υπερθερμίας σε κακοήθεις όγκους βλέπει κανείς την εκπληκτική της καρκινοκτόνο δράση. Η επέκταση των πειραμάτων σε ζώντα πειραματόζωα (πειράματα in vivo) και, αργότερα, οι κλινικές μελέτες σε ασθενείς με καρκίνο δεν έδειξαν ανάλογα αποτελέσματα. Ακριβέστερα, παρατηρήθηκε ότι τοπικά η νόσος ελέγχεται πολύ καλά, η ποιότητα ζωής βελτιώνεται, αλλά αυτά δεν μεταφράζονται σε αύξηση του προσδόκιμου ζωής των ασθενών. Η μακροπρόθεσμη πορεία της νόσου παραμένει δηλαδή αμετάβλητη. Πώς εξηγείται αυτό; Οι ομοιοστατικοί μηχανισμοί στην υπερθερμία δίνουν τη απάντηση, αν μελετηθούν σωστά.

Άλλο είναι το πείραμα in vitro και άλλο το in vivo. Στην πρώτη περίπτωση θερμαίνεται μια κυτταροκαλλιέργεια, ενώ στη δεύτερη ένας όγκος, μέρος ενός ζωντανού οργανισμού. Οι οργανισμοί διαθέτουν πολλά οργανικά συστήματα, τα οποία αντιδρούν στις μεταβολές (της θερμοκρασίας στην περίπτωσή μας), με άλλες μεταβολές, οι οποίες τείνουν να διατηρήσουν την ισορροπία του οργανισμού (ομοιόσταση).

Δείτε στο άρθρο “Υπερθερμία και θερμοκρασιακή αντιστροφή άρδευσης” πώς η φυσιολογία (δηλαδή οι ομοιοστατικοί μηχανισμοί) αντιστρατεύονται τους στόχους της υπερθερμίας στους ζωντανούς οργανισμούς, και πώς η νεώτερη υπερθερμία, η Ογκοθερμία, ξεπερνάει το πρόβλημα αυτό.

Η επιλεκτικότητα της Ογκοθερμίας
Σχ. 4. Η επιλεκτικότητα της Ογκοθερμίας: (a) Στον εξωκυττάριο χώρο του όγκου, η συμπύκνωση της ενέργειας του πεδίου γίνεται από τους ηλεκτρολύτες του εξωκυττάριου υγρού του όγκου, που έχουν ιδιαίτερη σύνθεση, αποτέλεσμα της μεταβολικής του δραστηριότητας (φαινόμενο Warburg), και από τις ιδιαίτερες διηλεκτρικές ιδιότητες του νερού, του συνδεδεμένου με τις πρωτεϊνες της μεμβράνης (φαινόμενο Szentgyorgyi) (b) Στο κυτταρικό επίπεδο, η αυτονομία των καρκινικών κυττάρων και η ειδική μορφοκλασματική τους διαμόρφωση προκαλεί την μικροσκοπική εστίαση της ενέργειας. (c) Στο νανοσκοπικό επίπεδο πραγματοποιείται η σημαντικότερη σε μέγεθος και κλινικό αποτέλεσμα ενεργειακή απορρόφηση από τα συσσωματώματα διαμεμβρανικών λιποπρωτεϊνών (lipid rafts-λιπιδικές “σχεδίες”). (d) Το αποτέλεσμα είναι η νανοσκοπική θέρμανση της κυτταρικής μεμβράνης εκλεκτικά, με συνέπεια την πυροδότηση του εξωτερικού μηχανισμού της απόπτωσης.

 

Υπερθερμία και θερμοκρασιακή αντιστροφή άρδευσης

 

 

Υπερθερμία: Η αντικαρκινική θεραπεία της πρωτοβάθμιας περίθαλψης

Υπερθερμία: Η αντικαρκινική θεραπεία της πρωτοβάθμιας περίθαλψης

ΔΕΛΤΙΟ ΤΥΠΟΥ (αναλυτικά οι ομιλίες εδώ)

Αθήνα 03/12/15

Ο επιστημονικός φορέας που εποπτεύει την αντικαρκινική θεραπεία «Υπερθερμία» στη χώρα μας, η Ελληνική Εταιρία Υπερθερμικής Ογκολογίας, παρουσίασε σήμερα την πρωτοποριακή αυτή μέθοδο καταπολέμησης του καρκίνου στο αμφιθέατρο του ταμείου ασφάλισης δημοσιογράφων, ΕΔΟΕΑΠ. Πρόκειται για μέθοδο που εφαρμόζεται πλέον με επιτυχία και στην Ελλάδα – τα τρία τελευταία χρόνια- με ουσιαστικά αποτελέσματα στην καταπολέμηση της μεγάλης μάστιγας του καρκίνου και μάλιστα χωρίς παρενέργειες και επιπλοκές. Γι΄ αυτό χαρακτηρίζεται η Υπερθερμία: Η αντικαρκινική θεραπεία της πρωτοβάθμιας περίθαλψης.

Σύμφωνα με τους ομιλητές:

  • Η υπερθερμία είναι η αύξηση της θερμοκρασίας των ιστών της περιοχής στην οποία εφαρμόζεται (καρκίνος και κοντινοί υγιείς ιστοί).
  • Χρησιμοποιείται πάντα συμπληρωματικά και παράλληλα με άλλες μεθόδους εναντίον του καρκίνου, όπως την Χημειοθεραπεία, την Ακτινοθεραπεία (τη δράση των οποίων ενισχύει), αλλά και τη Χειρουργική.
  • Διακρίνεται σε:
    • Α.  Ολοσωματική Υπερθερμία (Whole Body Hyperthermia), που απευθύνεται κυρίως σε ασθενείς με μεταστατική νόσο, και αφορά την θέρμανση ολόκληρου του σώματος, και
    • Β. Τοπική υπερθερμία που απευθύνεται σε ασθενείς με περιορισμένη νόσο, και αφορά θέρμανση μιας ή δύο περιοχών του σώματος. Η Τοπική Υπερθερμία από τεχνικής πλευράς διακρίνεται σε:
      • α) Επιφανειακή Υπερθερμίαγια καρκινικούς όγκους που βρίσκονται σε βάθος μέχρι 3-4 εκατοστών. Εφαρμόζεται από το 2012 στο Αρεταίειο νοσοκομείο.
      • β) Εντωβάθει Υπερθερμία για την αντιμετώπιση καρκινικών όγκων σε βάθος μεγαλύτερο των 3 εκ.  Εφαρμόζεται σε δύο ιδιωτικά θεραπευτικά κέντρα (Αθήνα και Θεσσαλονίκη).
  • Είναι καρκινοκτόνος, ενώ ταυτόχρονα βελτιώνει την γενική κατάσταση υγείας του ασθενούς.
  • Είναι απλή στην εφαρμογής της, ανώδυνη, δεν προκαλεί ταλαιπωρία και παρενέργειες.
  • Δεν χρησιμοποιεί ιοντίζουσα ακτινοβολία και άρα είναι ασφαλής για ασθενείς, ιατρονοσηλευτικό προσωπικό και περιβάλλον.
  • Κλινικές μελέτες (βλ. επίσης εδώ και εδώ) αποδεικνύουν ότι ο συνδυασμός της υπερθερμίας με την ακτινοθεραπεία ή τη χημειοθεραπεία πολλαπλασιάζει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας (βλ. συνημμένο πίνακα).
  • Με ομόφωνη απόφαση του Κεντρικού Συμβουλίου Υγείας της Ελλάδος (ΚΕΣΥ) στις 6/9/2011  αναγνωρίστηκε ως ιατρική πράξη, εντάχθηκε στην ειδικότητα της Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας και σημειώθηκε ότι δρα μέσω υπερθέρμανσης των νοσούντων ιστών (χωρίς δηλαδή να εκπέμπεται βλαβερή ακτινοβολία).

Όλοι οι ομιλητές χαρακτήρισαν την “Yπερθερμία: Η αντικαρκινική θεραπεία της πρωτοβάθμιας περίθαλψης”, διότι:

  • Δεν χρησιμοποιεί ιοντίζουσα ακτινοβολία (=ακτινοβολία που προκαλεί αλλοιώσεις στο DNA)
  • Δεν έχει παρενέργειες και επιπλοκές (πχ δεν προκαλεί πόνο, ναυτία, καχεξία, βλεννογονίτιδες, αλωπεκία, αιμορραγίες κλπ, όπως η χημειοθεραπεία, ούτε εγκαύματα, οστεονεκρώσεις κλπ, όπως η ακτινοθεραπεία)
  • Ενισχύει το ανοσοποιητικό σύστημα (σε αντίθεση με την χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία, που το καταστέλλουν)
  • Βελτιώνει την ποιότητα ζωής

Την παρουσίαση έκαναν, παρουσία δημοσιογράφων και ιατρών του ΕΔΟΕΑΠ, οι κκ:

  • Βασίλειος Κουλουλίας, Αναπληρωτής Καθηγητής Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών και Πρόεδρος της Ελληνικής Εταιρείας Υπερθερμικής Ογκολογίας (ΕΕΟΥ).
  • Νικόλαος Ουζούνογλου, καθηγητής Κυματικής (Ε.Μ.Π.), Αντιπρόεδρος ΕΕΥΟ.
  • Δρ Αλφρεντ Μπάριτς, Χειρουργός-Ογκολόγος, Πρόεδρος της Επιστημονικής Επιτροπής ΕΕΥΟ.
  • Δρ Χρήστος Αντύπας, Φυσικός Ιατρικής, πρόεδρος της Ένωσης Φυσικών Ιατρικής Ελλάδας (ΕΦΙΕ).
  • Δρ Αίας-Θεόδωρος Παπασταύρου, Χειρουργός Ωτων, Ρινός, Λάρυγγος ΙΑΣΩ GENERAL, Ειδ. Γραμματέας ΕΕΥΟ.

αναλυτικά οι ομιλίες εδώ

Υπερθερμία: Η αντικαρκινική θεραπεία της πρωτοβάθμιας περίθαλψης
Υπερθερμία: Η αντικαρκινική θεραπεία της πρωτοβάθμιας περίθαλψης Ανώδυνη, ανεπίπλοκη, χωρίς βλαπτική ακτινοβολία, χωρίς παρενέργειες

Υπερθερμία Ογκοθερμία: Νέο όπλο στον πόλεμο κατά του καρκίνου

Υπερθερμία Ογκοθερμία: Νέο όπλο στον πόλεμο κατά του καρκίνου

Εισαγωγή

Οι συγγραφείς: Δρ. Μιχάλης Μαραγκός και Δρ. Άλφρεντ Μπάριτς

Στην προσπάθειά μας για καλλίτερη ενημέρωση στα θέματα της προοδευτικής ογκολογίας,  παρακαλέσαμε δύο έγκριτους ειδικούς ιατρούς, από τους ελάχιστους στην Ελλάδα με πραγματική εμπειρία στην εφαρμογή Υπερθερμίας Ογκοθερμίας και με εξαιρετικές επιτυχίες στο ενεργητικό τους, να μας δώσουν την δική τους οπτική. Ο κ. Μιχάλης Μαραγκός, ακτινοθεραπευτής-ογκολόγος και ο κ. Άλφρεντ Μπάριτς (Alfred Barich) , χειρουργός-ογκολόγος μας προσέφεραν ένα εκλαϊκευμένο άρθρο, με τίτλο: Υπερθερμία Ογκοθερμία: Νέο όπλο στον πόλεμο κατά του καρκίνου.

Ο κ. Μ. Μαραγκός είναι διευθυντής του ακτινοθεραπευτικού τμήματος του 424 στρατιωτικού νοσοκομείου Θεσσαλονίκης και διευθυντής του Κέντρου Υπερθερμικής Ογκολογίας Θεσσαλονίκης.

Dr Alfred Barich, Oncologist, μέλος της επιστημονικής επιτροπής ΕΕΟΥ

Ο κ. Α. Μπάριτς υπήρξε ιδρυτής και διευθυντής του ογκολογικού τμήματος της Κλινικής “Παναγία” Θεσσαλονίκης, με εκτεταμένη εμπειρία στην ογκολογία και στην Υπερθερμία Ογκοθερμία, στο πλαίσιο εφαρμογής της ολοκληρωμένης ογκολογίας, την οποίαν ασκεί ιδιωτικά στην Θεσσαλονίκη. Είναι πρόεδρος της επιστημονικής επιτροπής της Ελλ. Εταιρίας Υπερθερμικής Ογκολογίας (ΕΕΥΟ).

Η Υπερθερμία (Y/Θ),είναι μία ειδική θεραπευτική τεχνική στη μάχη κατά τoυ καρκίνου που βασίζεται σε διαδικασίες ανύψωσης της θερμοκρασίας του σώματος ή τοπικά, σε διάφορες πάσχουσες περιοχές του, στους 41-43οC περίπου, μέσω εφαρμογής ηλεκτρομαγνητικής ακτινοβολίας (ή ενέργειας μέσω υπερήχων) για μια συγκεκριμένη χρονική περίοδο. Στόχο έχει είτε την θανάτωση των καρκινικών κυττάρων, είτε την ευαισθητοποίησή τους, ώστε αυτά να καταστούν ευάλωτα σε συμβατικές θεραπείες (ακτινοβολίες ή χημειοθεραπείες). Στην πρώτη περίπτωση η υπερθερμία δρά άμεσα, ενώ στη δεύτερη βοηθητικά, συνεργώντας με άλλες θεραπείες [1].

Στην πραγματικότητα είναι μια πανάρχαια τεχνική αντιμετώπισης του καρκίνου, η αρχή της οποίας ανακαλύφθηκε σε Αιγυπτιακούς παπύρους. Στις μέρες μας, η εισαγωγή της στην κλινική πράξη ξεκίνησε με δειλά αλλά σταθερά βήματα. Εκσυγχρονίστηκε η αρχική της ιδέα, και οι τεχνολογικές πρόοδοι συνεχίζουν να της προσθέτουν αποτελεσματικότητα και να της αφαιρούν δυσκολίες [2].

Η πρώτη ανακοίνωση για την Υ/Θ έγινε το 1886 από τον W. Busch, ενώ στο τέλος του 19ου αιώνα ο William Colley έκανε χρήση υπερθερμίας προκαλώντας τεχνητό πυρετό σε ασθενείς που έπασχαν από σάρκωμα μαλακών μορίων, με ενέσεις που περιείχαν εκχυλίσματα από βακτηριδιακό υλικό, γνωστά μέχρι σήμερα ως «τοξίνη του Coley» με αρκετά θεαματικά αποτελέσματα.

Το αυξημένο ενδιαφέρον για τη χρήση της Υ/Θ στη θεραπεία του καρκίνου αναπτύχθηκε στη δεκαετία του 1960, όταν έκαναν την εμφάνισή τους διάφορες συσκευές παραγωγής είτε συστηματικής είτε τοπικής υπερθερμίας που θα εξελισσόντουσαν αργότερα παράλληλα με τις νέες τεχνολογίες [8]. Όμως, μόλις τα τελευταία 15 χρόνια αυτές οι νέες ανακαλύψεις και τεχνολογίες έχουν μετατρέψει την Υ/Θ σε μια πολύτιμη αντικαρκινική θεραπευτική τεχνική. Ωστόσο, η Υ/Θ δεν είναι ευρέως διαδεδομένη και οι τρεις συμβατικές τεχνικές (χειρουργική, χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία – αλλά και η ορμονοθεραπεία) ακόμα δεσπόζουν ως θεραπείες στη μάχη κατά του καρκίνου, χαρακτηριζόμενες μάλιστα σήμερα ως τα «golden standards» της ογκολογίας.

Η Υ/Θ, ωστόσο, μπορεί υπό προυποθέσεις να επενεργήσει ευεργετικά με συνεργιστικό τρόπο στις παραπάνω μεθόδους, είτε με το να θανατώσει άμεσα, είτε με το να αποδυναμώσει τα καρκινικά κύτταρα, χωρίς καθόλου αυτό να επηρεάζει σημαντικά τα φυσιολογικά κύτταρα.

Υπάρχουν πολλές βιοχημικές αλλαγές ως συνέπεια του θερμικού σοκ που προκαλεί η Υ/Θ εντός του κυττάρου, μέσα από μοριακούς μηχανισμούς, και σε αυτή αναλογεί το μοντέλο των 5R΄s της κυτταροκινητικής των όγκων, που παρατηρείται στην Ακτινοθεραπεία με ιοντίζουσες Ακτινοβολίες, δηλαδή «Repopulation, Repair, Redistribution, Reoxygenation, Radioresistance». Ο συμπαγής όγκος με την χαoτική αγγειακή δομή του με δυσκολία επιτρέπει τη διάχυση της θερμότητας. Παράλληλα, το όξινο pH και τα πιο ανθεκτικά κακοήθη κλωνογενή κύτταρα (cancer stem cells) στο κέντρο του τον καθιστούν δύσκολα προσπελάσιμο στην χημειο- και ακτινοθεραπεία. Η Υ/Θ αυξάνει τη ροή του αίματος στην περιοχή του όγκου-στόχου, μέσω αγγειοδιαστολής και διευκολύνει την αιμάτωση και την οξυγόνωση (Reoxygenation) της περιοχής. Αυτό υπό προϋποθέσεις μπορεί να ενισχύσει την αποδοτικότητα των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων και των ακτινοβολιών στην περιοχή, αλλά και να βλάψει τους επιδιορθωτικούς μηχανισμούς, που θα συνέβαλαν στην αποκατάσταση των ζημιών που προκλήθηκαν στα καρκινικά κύτταρα κατά τη διάρκεια τέτοιων εφαρμογών (Repair) [7].

Η Υ/Θ μπορεί να επάγει την έναρξη της διαδικασίας απόπτωσης των καρκινικών κυττάρων (έναντι της οποίας αυτά έχουν αναπτύξει μηχανισμούς άμυνας, που τους επιτρέπυν να μην αποθνήσκουν, οπως κάνουν τα φυσιολογικά κύτταρα). Η ήπια θερμική επέμβαση στον όγκο μπορεί να προκαλέσει ανεπαίσθητες αλλαγές, που όμως, σε συνδυασμό και με άλλους χειρισμούς, μπορεί να επάγουν το θάνατο του κυττάρου, προκαλώντας κυτταρική απόπτωση. Σε υψηλές θερμοκρασίες προκαλείται άμεσoς κατακερματισμός του DNA και ταχεία νέκρωση των κυττάρων εντός του όγκου (μιττωτική καταστροφή και απώλεια κλωνογενούς ικανότητας) [5]. Ταυτόχρονα, οι φυσιολογικοί ιστοί δεν υφίστανται ιδιαίτερες βλάβες λόγω των αρτιότερων επιδιορθωτικών μηχανισμών που διαθέτουν τα κύτταρά τους (Repair).

Η Υπερθερμία παρακάμπτοντας τους περιορισμούς της αιμάτωσης και της οξυγόνωσης, που αφορούν την χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία, επενεργεί άμεσα στα πιο ανθεκτικά κλωνογενή κύτταρα του κέντρου του όγκου με άμεση μετουσίωση ή τήξη των κυτταρικών πρωτεϊνών τους αφήνοντας ζωντανά τα λιγότερο κακοήθη της περιφέρειας (Redistribution) στην δράση της χημειοθεραπείας και της ακτινοθεραπείας [5], [6]. Έτσι,ακόμα κι αν τα καρκινικά κύτταρα δεν πεθάνουν τελείως, γίνονται πιο ευάλωτα στην ιονίζουσα ακτινοβολία (Radioresistance) ή σε ορισμένες θεραπείες με χημειοθεραπευτικά φάρμακα, τα οποία για τον λόγο αυτό θα μπορούσαν υπό προυποθέσεις να δινόντουσαν σε μικρότερες δόσεις (Χημειο-Ακτινοευαισθητοποίηση), με αποτέλεσμα την μείωση των παρενεργειών τους, προς άμεση καλλιτέρευση της ποιότητας ζωής των ασθενών.

Κατά την θερμοθεραπευτική αντιμετώπιση ορισμένων ασθενών γίνεται και χρήση τεχνικών Υ/Θ ολόκληρου του σώματος, χωρίς δηλαδή να στοχεύουν αυτές στην επιλεκτική τοπική θέρμανση του όγκου. Σε αυτές επιδιώκεται, κάτω από ασφαλείς συνθήκες, η ομοιογενής θέρμανση όλου του σώματος σε θερμοκρασίες από 39,5οC για 4-8 ώρες και έως 42οC για 1-2 ώρες (Jia & Liu, 2010), θέτοντας τον ασθενή υπό την επίδραση ειδικά φιλτραρισμένης υπέρυθρης ακτινοβολίας, και περιτυλίγοντάς τον με ειδικές κουβέρτες θέρμανσης [8]. Οι τεχνικές είναι κυρίως δύο, με παραλλαγές:

α) Η ενδιάμεση ή ήπια ολοσωματική Υ/Θ, η οποία φτάνει σε θερμοκρασίες ίσες με αυτές ενός μέσου ή υψηλού πυρετού 38,5οC και μπορεί να διεγείρει τη φυσιολογική ανοσολογική ανταπόκριση (άμεση και έμμεση) έναντι του όγκου [7-8].

β) Η ακραία ολοσωματική Υ/Θ η οποία γίνεται υπό αναισθησία, γιατί φτάνει σε θερμοκρασίες άνω των 42,5οC, και χρησιμοποιείται για την άμεση καταστροφή κάποιων όγκων, κυρίως σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και για τη θεραπεία προχωρημένων καρκίνων με μεταστάσεις [8].

Στις παραπάνω τεχνικές επιδιώκεται ώστε οι θερμοκρασίες να διατηρούνται υψηλές σε οριακώς ανεκτά επίπεδα τεχνητού πυρετού για μεγάλα χρονικά διαστήματα, Σπάνια, λόγω της έκκρισης κυτταροκινών, και ανάλογα με το είδος της τεχνικής, μπορεί να παρουσιαστούν σε αυτές παρενέργειες στον ασθενή, από ήπιες έως πολύ σοβαρές, ανάλογα με την τεχνική, που ξεκινούν από μια απλή διάρροια, ήπια ναυτία και τάση για έμετο, μέτρια κόπωση και γενικότερα συμπτώματα μέτριας θερμοπληξίας, ενώ για την ακραία ολοσωματική Υ/Θ, επειδή γενικά η θερμοκρασία 42οC είναι στο οριακό σημείο το συμβατό με τη ζωή, οι πιθανές παρενέργειες μπορεί να είναι και σοβαρότερες.

Για να ελεγχθούν αυτές οι παρενέργειες και να ελαχιστοποιηθεί η βλάβη σε υγιείς ιστούς οι γιατροί της ογκολογικής ομάδας με επικεφαλής τον αναισθησιολόγο και τον ακτινοθεραπευτή-ογκολόγο θα πρέπει να παρακολουθούν προσεκτικά ανά πάσα στιγμή τις ζωτικές λειτουργίες του ασθενή μέσω των μηχανημάτων και του monitor ελέγχου θερμοκρασίας-χρόνου τα οποία και συμπεριλαμβάνονται στον εξοπλισμό του μηχανήματος της ολοσωματικής Υ/Θ. Ταυτόχρονα, η ολοσωματική Υ/Θ επιδιώκεται να συνδυάζεται με θεραπείες έγχυσης βιταμίνης C, σεληνίου και και άλλων σκευασμάτων ή μεθόδων κατά περίπτωση, π.χ. δενδριτικών κυττάρων, που όμως έχουν εξατομικευμένη χρήση σε κάθε ασθενή, γιατί όλα αυτά έχουν βρεθεί ότι έχουν καλύτερα θεραπευτικά αποτελέσματα [10]. Η ολοσωματική Υ/Θ κάτω από αυτές τις συνθήκες, αν χρησιμοποιηθεί με σύνεση και ορθή ιατρική κρίση, έχει ελάχιστες παρενέργειες και μεγάλο όφελος.

H Υπερθερμία τείνει να ξεπερνάει την αναμενόμενη αρχική και εύλογη δυσπιστία της Ιατρικής κοινότητας λόγω ενθαρρυντικών αποτελεσμάτων σε τρέχουσες μελέτες φάσεων II και ΙΙΙ, που παρέχουν πολυάριθμες αξιόπιστες ενδείξεις για τα πολύ σοβαρά θετικά της οφέλη. Ήδη στην κλινική πράξη φαίνεται ότι τέτοια οφέλη προκύπτουν τόσο κατά την εφαρμογή της ως μονοθεραπείας, όσο και στο συνδυασμό της με τις άλλες θεραπείες. Για παράδειγμα, έχει βρεθεί ότι όταν η Υ/Θ εφαρμοστεί ταυτόχρονα ή εντός ολίγης ώρας μετά από ακτινοβολία, ενώ η ακτινοβόληση μόνη της δίνει πλήρη ανταπόκριση σε περίπου 30% των ασθενών, ο συνδυασμός και των δύο μεθόδων αυξάνει το ποσοστό της ανταπόκρισης στο 70% των ασθενών. Σε υψηλής εξειδίκευσης ογκολογικά κέντρα, χρησιμοποιείται η υπερθερμία σε συνδυασμό με ακτινοβολία σε ασθενείς με πρώιμους καρκίνους του μαστού, της κεφαλής και του λαιμού, καθώς και του προστάτη. Ο James Bicher (Bicher Cancer Institute-Los Angeles) καταγράφει ποσοστά πλήρους ανταπόκρισης 82% για τους ασθενείς με καρκίνο μαστού, 88% για καρκίνους κεφαλής και τραχήλου, και 93% για τους ασθενείς με καρκίνο προστάτη. Αντιστοίχως τα ποσοστά 5ετούς επιβίωσης ήταν 80% για τους ασθενείς με καρκίνο μαστού, 88% για αυτούς με καρκίνους κεφαλής και τραχήλου και 87% για τους ασθενείς με καρκίνο προστάτη [7] [9].

Γενικά, η Υ/Θ είναι τόσο ακίνδυνη, ώστε μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε οποιοδήποτε στάδιο του καρκίνου, αν και μέχρι τώρα η κύρια χρήση της περιοριζόταν σε προχωρημένους συμπαγείς όγκους, που δύσκολα θα μπορούσαν να χειρουργηθούν ή που ήταν ακόμα και ανεγχείρητοι, καθώς και σε περιπτώσεις υποτροπών και μεταστάσεων μετά από θεραπεία [3-4]. Αυτή η συντηρητικότητα της ογκολογικής κοινότητας ευθύνεται και για τα αρχικά περιορισμένα ευεργετικά αποτελέσματα της υπερθερμίας· και ήταν φυσικό: όσο χειρότερη η κατάσταση των ασθενών που υποβάλοντο σε υπερθερμία, τόσο φτωχότερα και τα αποτελέσματα.

Ωστόσο, η Υ/Θ ποτέ δεν υπήρξε ευρέως διαδεδομένη όπως η χειρουργική, η ακτινοθεραπεία και η χημειοθεραπεία, παρά μόνο σε ερευνητικά κέντρα και ιδιωτικές κλινικές. Ποιοί ήταν οι λόγοι: Ίσως οι απλοϊκές πρώτες τεχνικές εφαρμογής της Υ/Θ (τεχνολογία φούρνου μικροκυμάτων), που δεν επέτρεπαν την επαναληψιμότητα της θεραπείας, οι τεχνικές δυσκολίες στην διανομή και στην κατανομή της θερμοκρασίας στον όγκο-στόχο, η παρά τη απλότητα στην αρχή της λειτουργίας, περίπλοκη κατασκευή που απαιτούσε, η ανάγκη για παράλληλη ψύξη φυσιολογικών ιστών, καθώς και οι απαιτήσεις της σε εξειδικευμένο προσωπικό και σε προσωπικό εντατικής φροντίδας για τους βαρέως πάσχοντες ασθενείς. Όλες αυτές οι απαιτήσεις ήταν πάρα πολλές σε σύγκριση με τις αντίστοιχες στην ακτινο-χημειοθεραπεία [3].

Αν και η Υ/Θ στερείται πολυετών κλινικών δεδομένων και στατιστικών ερευνών, εντούτοις η μακροχρόνια εμπειρία μαζί με τα πολύ θετικά αποτελέσματα των πολλών κλινικών ενδείξεων δημιουργούν έναν διαρκώς ανανεούμενο ενθουσιασμό στη επιστημονική κοινότητα για τη μέθοδο. Αυτός ο ενθουσιασμός αντανακλάται στον αυξανόμενο αριθμό θεραπευτικών κέντρων που ενδιαφέρονται να την ενσωματώσουν στην καθημερινή κλινική τους πράξη πρωτοπορώντας έτσι στην μάχη κατά του καρκίνου [6].

Διεθνώς, υπάρχει πληθώρα δημοσιεύσεων σε περιοδικά αλλά και στο διαδίκτυο στις ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων Medline, Embase, Cochrane Library, CancerLit και ClinicalTrials.gov όπου παρέχονται χρήσιμες πληροφορίες προς αξιοποίηση για την βάσιμη χρήση της Υ/Θ στον καρκίνο, ενώ το ενδιαφέρον για μελέτες φάσεων II και ΙΙΙ εστιάζεται κυρίως σε περιπτώσεις καρκίνων ουροδόχου κύστεως, υποτροπών μαστού, οισοφάγου, ωοθηκών, μήτρας, κόλπου, κεφαλής-τραχήλου, μη-μικροκυτταρικού καρκίνου πνεύμονα, προστάτη, παχέος εντέρου, ορθού, πρωτοπαθών δερματικών καρκίνων και δερματικών μεταστατικών εστιών, αλλά και σε σαρκώματα, όπου οι συμβατικές μέθοδοι δεν φαίνεται να έχουν την προσδοκώμενη αποτελεσματικότητα. Στις παραπάνω περιπτώσεις έχει βρεθεί ότι προσφέρει σημαντικό θεραπευτικό όφελος [9].

Σήμερα, η Υ/Θ εφαρμόζεται παγκοσμίως σε κέντρα κλινικών ερευνών και σε ιδιωτικές κλινικές σε Καναδά, Ιαπωνία, Αυστρία, Κίνα, Γερμανία, Ιταλία, Ισπανία, Βόρεια Αμερική, Ελβετία και στην Ολλανδία, όπου έχει ήδη καθιερωθεί και σαν υποειδίκευση στην ειδικότητα της Ακτινοθεραπευτικής-Ογκολογίας. Στην Ελλάδα έχει αναγνωριστεί επίσημα ως Ακτινοθεραπευτική πράξη από την Πολιτεία με το ΦΕΚ 2408 και έχει κοστολογηθεί προκειμένου να αναγνωριστεί ως δαπάνη από τα ασφαλιστικά ταμεία. Αναμένονται στο μέλλον διευκρινιστικές εγκύκλιοι. Στην Ελλάδα η Υ/Θ προς το παρόν μπορεί να γίνει μόνο σε ιδιωτικά ιατρεία και κλινικές [1].

Κατά συμπέρασμα, η Υπερθερμία προκύπτει ως ένας νέος αναδυόμενος κλάδος Ακτινοθεραπείας στην Ογκολογία. Η εμπειρία, οι κλινικές μελέτες υψηλής εξειδίκευσης, η βελτιωμένη τεχνολογία και οι καλύτερες δεξιότητες στη χρήση της θα συμβάλλουν στην καλύτερη κατανόηση αυτής της πολλά υποσχόμενης τεχνικής που έρχεται δυναμικά να προστεθεί στη θεραπευτική φαρέτρα των ιατρών, στη μάχη κατά του καρκίνου.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Ahmed Bettaieb, Paulina K. Wrzal and Diana A. Averill-Bates. Hypertermia:Cancer Treatment and Beyond». INTECH. Chapter 12.
  2. Bryan CP.Ancient Egyptian medicine: Τhe Papyrus Ebers Chicago: Ares publishers, 1974.
  3. Stewart JR. Prospects for hyperthermia in cancer treatment. In: Urano M. and Douple E. (eds.). Hyperthermia and Oncology. Vol.1. Utrecht: VSP. 1988. p. 1-12.
  4. Falk MH, Issels RD. Hyperthermia in oncology. International Journal of Hyperthermia 2001; 17(1):1-18.
  5. Kaminga HH. Cell biological effects of hyperthermia alone or combined with radiation or drugs: A short introduction to newcomers in the field. Int J Hyperthermia, 20: 191-196, 2006.
  6. Overgaard J: The current and potential role of hyperthermia in radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Physs, 16: 535-549, 1989.
  7. Bicher HI, Mitagvaria NP, Bruley DF. Changes in tumor tissue oxygenation during microwave hyperthermia: clinical relevance. Adv Exp Med Biol, 180: 901-905, 1984.
  8. Jia D, Liu J. Current devices for high-performance whole-body hyperthermia therapy. Expert Rev Med Devices, 2010; 7(3):407-23
  9. van der Zee J et al. The Kadota Fund International Forum 2004-clinical group consensus. Int J Hyperthermia, 2008; 24(2): 111-22
  10. L. J. Hoffer , M. Levine, S. Assouline, D. Melnychuk, S. J. Padayatty, K. Rosadiuk, C. Rousseau, L. Robitaille and W. H. Miller Jr. Phase I clinical trial of i.v. ascorbic acid in advanced malignancy. Lady Davis Institute for Medical Research, Jewish General Hospital, 3755 Cote-Ste-Catherine Road, Montreal, Quebec H3T 1E2, Canada.

Ογκοθερμία Υπερθερμία – Κλινικές μελέτες: Πού βρισκόμαστε σήμερα;

Ογκοθερμία Υπερθερμία – Κλινικές μελέτες: Πού βρισκόμαστε;

Ογκοθερμία Υπερθερμία – Κλινικές μελέτες: Η Ογκοθερμία διαθέτει περισσότερα από 20 χρόνια κλινικής εμπειρίας, με κέντρα εφαρμογής σε 30 χώρες. Έχει εφαρμοσθεί ενδοκοιλοτικά (καρκίνοι της ορθοπρωκτικής χώρας, του κόλπου  και του οισοφάγου), τοπικά (όλοι οι συμπαγείς όγκοι με μονοτοπική εκδήλωση) και πολυτοπικά (συμπαγείς όγκοι με περιορισμένες μεταστατικές εστίες). Παρά τις μεγάλες επιτυχίες, ο σκεπτικισμός των ογκολόγων παραμένει, όπως ακριβώς και στην ¨ηρωϊκή¨ περίοδο του ερυσιπέλατος και της τοξίνης Coley.

Ογκοθερμία: Το τεχνολογικό άλμα στην υπερθερμία

Η Ογκοθερμία είναι μία από τις χωρητικές (πυκνωτικές) μεθόδους ηλεκτροθεραπείας του καρκίνου. Η τεχνολογία αυτή είναι γνωστή από τότε που η Siemens την εισήγαγε, το 1930, δηλαδή πριν από περίπου ένα αιώνα. Από τότε μέχρι σήμερα έχουν αναπτυχθεί πολλές τεχνολογικές παραλλαγές στην Γερμανία, Γαλλία, ΗΠΑ, Ιαπωνία, Ιταλία, Ελλάδα κλπ, αλλά το ελπιζόμενο θεραπευτικό ¨άλμα¨ στη θεραπεία του καρκίνου δεν ερχόταν. Πρίν από 25 χρόνια αναπτύχθηκε μια νέα τεχνολογική προσέγγιση στην αρχική ιδέα της χωρητικής ζεύξης, με εφαρμογή μοντέρνων βιοτεχνολογικών ιδεών, όπως πχ η μορφοκλασματική διαμόρφωση του πεδίου (fractal modulation) [1]. Η τεχνολογία αυτή ήταν αρχικά επεμβατική, και ονομάστηκε ¨ηλεκτρο-υπερθερμία¨, αλλά σύντομα κατέστη δυνατόν να γίνει μη επεμβατική (αναίμακτη), και ονομάσθηκε ¨ογκοθερμία¨. Με την σταδιακή κατανόηση του μηχανισμού δράσης της ογκοθερμίας στα νανοσωματίδια της κυτταρικής μεμβράνης, κατοχύρωσε διεθνώς και το ισοδύναμο όνομα ¨νανοθερμία¨. Σήμερα είναι πλεόν γνωστό ότι η ογκοθερμία είναι καρκινοκτόνος μέθοδος με τον μηχανισμό της πρόκλησης κυτταρικής απόπτωσης, ο οποίος ελλείπει στον καρκίνο [26].

Ογκοθερμία: Δημοσιευμένες κλινικές μελέτες

Ένα από τα προβλήματα των παλαιότερων δημοσιευμένων κλινικών μελετών είναι ότι δεν γινόταν διάκριση μεταξύ της συμβατικής τοπικής υπερθερμίας, της ολοσωματικής υπερθερμίας και, φυσικά, της πολύ νεώτερης και διαφορετικής ογκοθερμίας. Η ογκοθερμία βασίζεται σε εντελώς διαφορετική τεχνολογία και αρχές, έχει εντελώς διαφορετική επίδραση στους όγκους, διαφορετικά αποτελέσματα, και δεν πρέπει να συγχέεται με τις άλλες υπερθερμίες, αν πραγματικά ενδιαφέρεται κανείς για το καλό των ασθενών. Οι συσκευές ογκοθερμίας (Oncotherm trademark) έγιναν με διαφορά οι πιο δημοφιλείς σε όλον τον κόσμο, και μεγάλος αριθμός χρηστών (ογκολόγων, ακτινοθεραπευτών, ακτινοφυσικών) παράγουν μεγάλο όγκο κλινικών αποτελεσμάτων κάθε μέρα, φροντίζοντας τους ασθενείς τους [2], [3], [4], [5]. Οι δημοσιευμένες μελέτες με αμιγώς ογκοθερμικές θεραπείες δείχνουν εξαιρετικά αποτελέσματα:

  • Σε προχωρημένες περιπτώσεις μη μικροκυτταρικού καρκίνου πνεύμονα (περισσότεροι από 400 ασθενείς [6], [7], [8]),
  • μικροκυτταρικού καρκίνου πνεύμονα (31 ασθενείς [9]),
  • γλοίωμα εγκεφάλου (15 ασθενείς [10], 140 ασθενείς [11], 36 ασθενείς [12], 19 ασθενείς [13]),
  • προχωρημένα σαρκώματα (13 ασθενείς [14], 24 ασθενείς [15]),
  • προχωρημένος καρκίνος ήπατος (80 ασθενείς [16], 21 ασθενείς [17], 60 ασθενείς [18], 22 ασθενείς [19]),
  • προχωρημένος ανεγχείρητος καρκίνος παγκρέατος [2], (26 ασθενείς [21], 16 ασθενείς ως μονοθεραπεία, όταν όλα τα άλλα είχαν αποτύχει [22]),
  • οστικές μεταστάσεις (αναφορά περίπτωσης [23]),
  • καρκίνος προστάτη [24], [25] και εδώ , μία περίπτωση με πνευμονικές μεταστάσεις.

Ογκοθερμία: Κλινικές μελέτες σε εξέλιξη

Σε εξέλιξη βρίσκονται άλλες μεγάλες κλινικές μελέτες προχωρημένων ογκολογικών περιστατικών, με πολύ ενδιαφέροντα πρώιμα αποτελέσματα:

  • προχωρημένος, υποτροπιάζων καρκίνος ωοθηκών, (Korean National Cancer Institute, Seoul, Korea)
  • προχωρημένος καρκίνος τραχήλου μήτρας (Chonbuk National University Hospital, Korea)
  • ογκοθερμία και φαρμακοκινητικές μελέτες (Chonbuk National University Hospital, Korea)
  • προχωρημένος, υποτροπιάζων καρκίνος τραχήλου μήτρας, σχετιζόμενος με λοίμωξη HIV (University of Witwatersrand, Johannesburg, S. Africa)
  • προχωρημένος, υποτροπιάζων καρκίνος οισοφάγου (Chiba University, Chiba, Japan)
  • προχωρημένος, μεταστατικός καρκίνος μαστού (Thai National Cancer Institute, Bangkok, Thailand)
  • προχωρημένος, καρκίνος παγκρέατος με ηπατικές μεταστάσεις (Thai National Cancer Institute, Bangkok, Thailand)
  • προχωρημένος καρκίνος μαστού (University of Toyama, Toyama, Japan)
  • καρκίνος μαστού (φάση I/II,  Ludwig-Maximillians University, Munich, Germany)
  • ογκοθερμία και παραδοσιακή κινέζικη ιατρική (Clifford Hospital, Guangzhou, China)
  • καρκίνος παγκρέατος (Seoul National University Bundang, Seoul, Republic of Korea)
  • αδενοκαρκίνος πνεύμονα (Bundang Cha General Hospital, Seoul, Republic of Korea)
  • καρκίνος ωοθηκών (National Cancer Institute, Seoul, Republic of Korea)
  • καρκίνος ωοθηκών (Seoul National University Bundang Hospital, Bundang, South Korea)
  • σάρκωμα (Kosin University, Busan, Republic of Korea)
  • προχωρημένος καρκίνος ωοθηκών (Ewha Womans University Cancer Center for woman, Seoul, Republic of Korea)
  • ανεγχείρητος καρκίνος παγκρέατος (Seoul National University Bundang Hospital, Bundang, South Korea)
  • αδενοκαρκίνος πνεύμονα (Bundang Cha General Hospital, Seoul, Republic of Korea)

Ογκοθερμία Υπερθερμία – Κλινικές μελέτες: Βιβλιογραφία

[1] Szasz A, Szasz N, Szasz O (2010) Oncothermia – Principles and practices. Springer Science, Heidelberg, http://www.springer.com/biomed/cancer/book/978-90-481-9497-1

[2] Kaltsas H. Too hot for cancer: hyperthermia and electrotherapy. Altern Med. 2007;37:1-8,  http://www.biomatnetwork.com/default/downloads/Too%20Hot…pdf
[3] Douwes FR, (2007) Hyperthermie in der Tumortherapie, in Erfahrungsheilkunde 56:206-211, https://www.thieme-connect.de/DOI/DOI?10.1055/s-2007-968081
[4] Gould D. (2001) Hyperthermia and Electrochemical Therapy at St. Georg Hospital, Germany, Alternative and Complementary Therapies. October 2001, 7(5): 291-295. doi:10.1089/107628001753312130, http://online.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/107628001753312130
[5] Douwes FR, (2001) Hyperthermia a new treatment modality in cancer; Focus on Alternative and Complementary Therapies, 6:77-77,
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.2042-7166.2001.tb02808.x/abstract…
[6] Szasz A (2014) Current status of oncothermia therapy for lung cancer. Korean J Thorac Cardiovasc Surg 47:77-93, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4000888
[7] Lee  DY, Park JS, Jung HC, et.al. (2015) The outcome of the chemotherapy and oncothermia for far advanced adenocarcinoma of the lung: case reports of four patients, Advances in Lung Cancer, 4, 1-7, http://www.scirp.org/Journal/PaperInformation.aspx?PaperID=54620
[8] Seung-Gu Yeo (2015) Definitive radiotherapy with concurrent oncothermia for stage IIIB non-small-cell lung cancer: A case report. Journal of Advances in Physics 10(1):2538-2559, http://tessera.spandidos-publications.com/10.3892/etm.2015.2567
[9] Doo Yun Lee, Seok Jin Haam, Tae Hoon Kim, Jae Yoon Lim, Eun Jung Kim, Na Young Kim (2013) Oncothermia with chemotherapy in the patients with Small Cell Lung Cancer. Hindawi Publishing Corporation Conference Papers in Medicine, Volume 2013, Article ID 910363, http://www.hindawi.com/journals/cpis/2013/910363/
[10] Wismeth C, Dudel C, Pascher C, Ramm P, Pietsch T, Hirschmann B, Reinert C, Proescholdt M, Rümmele P, Schuierer G, Bogdahn U, Hau P (2010) Transcranial electro-hyperthermia combined with alkylating chemotherapy in patients with relapsed high-grade gliomas – Phase I clinical results. J Neurooncol 98(3):395–405, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Transcranial+electro-hyperthermia+combined+with+alkylating+chemotherapy...
[11] Sahinbas H, Groenemeyer DHW, Boecher E, Szasz A (2007) Retrospective clinical study of adjuvant electro-hyperthermia treatment for advanced brain-gliomas. Deutsche Zeitschrift fuer Onkologie 39:154–160, http://www.researchgate.net/publication/240951416_Retrospective_clinical_study_of…
[12] Hager ED, Dziambor H, App EM, Popa C, Popa O, Hertlein M (2003) The treatment of patients with high-grade malignant gliomas with RF-hyperthermia. Proc ASCO 22:118, #47;Proc Am Soc Clin Oncol 22: 2003, http://www.oncotherm.com/web/cus/%2866%29%20Hager%20ASCO.PDF
[13] Douwes F, Douwes O, Migeod F, Grote C, Bogovic J (2006) Hyperthermia in combination with ACNU chemotherapy in the treatment of recurrent glioblastoma. St. Georg Klinik, Germany, http://www.klinik-st-georg.de/fileadmin/publikationen/en/hyperthermia…pdf
[14] Jeung TS, Ma SY, Choi JH, Yu J, Lee SY, Lim S (2015) Results of oncothermia combined with operation, chemotherapy and radiation therapy for primary, recurrent and metastatic sarcoma, Case Rep Clin Med, 4, 157-168, http://www.scirp.org/journal/PaperInformation.aspx?PaperID=56280
[15] Volovat C, Volovat SR, Scripcaru V, Miron L, Lupascu C (2014) The results of combination of ifosfamid and locoregional hyperthermia (EHY 2000) in patients with advanced abdominal soft-tissue sarcoma after relapse of first line chemotherapy. Romanian Reports in Physics, Vol. 66, No. 1, p. 175-181, http://www.rrp.infim.ro/2014_66_1/A19.pdf
[16] Hager ED, Dziambor H, Höhmann D, Gallenbeck D, Stephan M, Popa C (1999) Deep hyperthermia with radiofrequencies in patients with liver metastases from colorectal cancer. Anticancer Res 19(4C):3403–3408, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10629627
[17] Gadaleta-Caldarola G, Infusino S, Galise I, Ranieri G, et.al. (2014) Sorafenib and locoregional deep electro-hyperthermia in advanced hepatocellular carcinoma: A phase II study, Oncology Letters, 8:1783-1787, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4156230/
[18] Fiorentini G, Milandri C, Dentico P, Giordani P, Catalano V, Bunkeila F (2012) Deep electro-hyperthermia with radiofrequencies combined with thermoactive drugs in patients with liver metastases form colorectal cancer (CRC) a phase II clinical study. 31st Conference of International Clinical Hyperthermia Society (ICHS), Budapest, Hungary, October 12-15, 2012
[19] Ferrari  VD, De Ponti S, Valcamonico F, et.al. (2007) Deep electro-hyperthermia (EHY) with or without thermo-active agents in patients with advanced hepatic cell carcinoma: phase II study, J Clin Oncol 25:18S; 15168, http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/short/25/18_suppl/15168
[20] Hager ED, Süsse B, Popa C, Schritttwieser G, Heise A, Kleef R (1994) Complex therapy of the not in sano respectable carcinoma of the pancreas – a pilot study. J Cancer Res Clin Oncol 120:R47,P1
[21] Volovat C, Volovat SR, Scripcaru V, Miron L (2014) Second-line chemotherapy with gemcitabine and oxaliplatin in combination with loco-regional hyperthermia (EHY-2000) in patients with refractory metastatic pancreatic cancer – preliminary results of a prospective trial. Romanian Reports in Physics 66(1):166-174, http://www.rrp.infim.ro/2014_66_1/A18.pdf
[22] Jeung T S, Ma S Y, Lim S, Sangwook L (2013) Cases That Respond to Oncothermia Monotherapy. Hindawi Publishing Corporation Conference Papers in Medicine, Volume 2013, Article ID 392480, http://www.hindawi.com/journals/cpis/2013/392480/
[23] Rubovszky G, Nagy T, Godeny M, Szasz A, Lang I (2013) Successful treatment of solitary bone metastasis of non-small cell lung cancer with combination of bevacizumab and hyperthermia. Pathol Oncol Res. 2013 Jan;19(1):119-22, http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs12253-012-9551-7
[24] Douwes FR, Lieberman S. (2002) Radiofrequency Transurethral Hyperthermia and Complete Androgen Blockade: A Nonsurgical Approach to Treating Prostate Cancer. Alternative & Complementary Therapies. 2002;8(3):149-156, http://www.klinik-st-georg.de/fileadmin/publikationen/en/radiofrequency…pdf
[25] Douwes FR, (2001) Transurethral hyperthermia in early stage prostate cancer, Focus on Alternative and Complementary Therapies 6:77-78; http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.2042-7166.2001.tb02809.x/full
[26] Kelly GL, Strasser A. (2011)  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21704830