Υπερθερμία και ογκοθερμία 2015: Το συνέδριο ICHS

Υπερθερμία και ογκοθερμία 2015: Το συνέδριο ICHS

Μελέτες για την υπερθερμία και ογκοθερμία – ICHS

Έληξε στις 12/7/15 το ετήσιο συνέδριο της ICHS (International Clinical Hyperthermia Society – Διεθνής Εταιρία Κλινικής Υπερθερμίας), που στέφθηκε, όπως κάθε χρόνο, με μεγάλη επιτυχία. Το θέμα του συνεδρίου ήταν: Υπερθερμία και ογκοθερμία 2015).

Από τις πολλές και ενδιαφέρουσες ανακοινώσεις, ξεχωρίσαμε τις παρακάτω, διότι σχετίζονται με την υπερθερμία και ογκοθερμία, καθώς και με τη μεθοδολογία τους, τους μηχανισμούς και τα αποτελέσματά τους:

Ανδρέας Σζάσζ, Andras Szasz
Καθ. Ανδρέας Σζάσζ: Εμπνευστής της ογκοθερμίας
  • Καθ. Andras Szasz: “Πού κατευθύνεται η ογκολογική υπερθερμία; – Επικαιροποίηση 2015”, που εστιάσθηκε στις μελλοντικές στρατηγικές τάσεις της υπερθερμίας ως ογκολογικής θεραπείας.
  • Καθ. Oliver Szasz: “Ογκοθερμία – Μια σύμπλοκη θεραπευτική προσέγγιση”, που εστιάσθηκε στις διαφορές αποτελεσμάτων ογκοθερμίας – απλής υπερθερμίας στους 42°C.
  • Καθ. Tibor Krenacs: “Ενεργοποίηση σηματοδότησης σχετιζόμενης με βλάβες από στρες στα καρκινικά κύτταρα, προκαλούμενες από την ογκοθερμία”. Η παρουσίαση κατέδειξε τα ανοσοδιεγερτικά  αποτελέσματα της ογκοθερμίας και τη βιοχημική τους βάση.
  • Δρ. Tamas Vancsik: “Η ηλεκτρο-υπερθερμία (ογκοθερμία) στοχεύει την μεμβράνη των καρκινικών κυττάρων”. Παρουσιάσθηκαν απ΄ ευθείας μετρήσεις θερμοκρασίας στο καρκινικό κύτταρο (με χρήση προηγμένης τεχνολογίας), στις οποίες φάνηκε ότι ήταν σημαντικά υψηλότερη από το περιβάλλον.
  • Δρ. Edina Papp: “Απορρόφηση ενέργειας από τη «μεμβρανική σχεδία» κατά την διαμορφωμένη ηλεκτρο-υπερθερμία (ογκοθερμίας)”· παρατέθηκαν μαθηματικές αποδείξεις για τον υψηλό βαθμό εκλεκτικότητας δράσης της ογκοθερμίας στα καρκινικά κυτταρικά στοιχεία, και ιδίως στα αυτόχθονα νανοσωματίδια της μεμβράνης, που λέγονται «μεμβρανικές σχεδίες (lipid membrane rafts).
  • Δρ. Eva Kiss: “Ο ρόλος της διαμόρφωσης στην διαμορφωμένη ηλεκτρο-υπερθερμία (ογκοθερμία)· μελέτη στο πειραματικό μοντέλο μεταμοσχευμένου καρκίνου του παχέος εντέρου”. Εστιάσθηκε στην κατάδειξη των διαφορών της διαμορφωμένης και αδιαμόρφωτης θεραπείας σε μοντέλα in vivo.
  • Dr. Nora Meggyeshazi: “Κυτταρικός θάνατος σε κακοήθεις όγκους, προκαλούμενος από διαμορφωμένη ηλεκτρο-υπερθερμία (ογκοθερμία), σε συνδυασμό με τον φυτικό αντι-αγγειογενετικό παράγοντα Marsdenia tenacissima, σε πειραματικό μοντέλο καρκίνου παχέος εντέρου”· καταδείχθηκε η επίδραση σε εντοπίσεις μακρυά από την πρωτοπαθή εστία (abscopal effect).
  • Δρ. Gabor Andocs: “Συγκριτική μελέτη των βιολογικών αποτελεσμάτων της ογκοθερμίας και της συμβατικής υπερθερμίας”· αποδείχθηκε η θερμική επίδραση της ογκοθερμίας και δόθηκε καθαρή εικόνα των αλλαγών του DNA στις ογκοθερμικές και υπερθερμικές θεραπείες, στα ίδια επίπεδα θερμοκρασίας.
  • Δρ. Csaba Kovago: “Τρισδιάστατη καρκινική κυτταροκαλλιέργεια ως μοντέλο μελέτης της διαμορφωμένης ηλεκτρο-υπερθερμίας (ογκοθερμίας): Μια υποσχόμενη μέθοδος για μελλοντικές μελέτες in vivo”· πρόκειται για μοντέλο απομίμησης καρκινικού ιστού.
  • Καθ. Gabriella Hegyi: “Παραδοσιακή κινεζική ιατρική ως θεραπεία, που συνεργεί με την ογκοθερμία. Δείχθηκε η θετική συνέργεια των δύο προσεγγίσεων.
  • Δρ. Carrie Minnaar-Strauss: “Πρόδρομα αποτελέσματα διαμορφωμένης ηλεκτρο-υπερθερμίας συνδυασμένης με χημειοθεραπεία για τοπικά προχωρημένο καρκίνο τραχήλου στη Ν. Αφρική”· παρουσιάσθηκαν τα θαυμάσια πρόδρομα αποτελέσματα από μια μεγάλη, τυχαιοποιημένη, προοπτική μελέτη.
  • Δρ. Gurdev Parmar: “Μια αναδρομική εκτίμηση της περιοχικής και ενδιάμεσης ολοσωματικής υπερθερμίας, σε ένα κέντρο ολοκληρωμένης ογκολογίας του Καναδά”· Παρουσιάστηκαν τα στοιχεία επιβίωσης από σχδόν 1000 ασθενείς. Τα ποσοστά επιβίωσης μετά 4-5 χρόνια σαφώς ξεπέρασαν το διπλάσιο των ποσοστών επιβίωσης στην αμερικανική μελέτη SEER (NCI USA), για γλοιοβλάστωμα και καρκίνους μαστού, παχέος εντέρου, πνεύμονος, ωοθήκης, παγκρέατος.
  • Δρ. Joseph Brenner: “Ο συνδυασμός υπερθερμίας με συμβατικές και εναλλακτικές αντικαρκινικές θεραπείες”· παρουσιάστηκε η εντυπωσιακή Ισραηλινή εμπειρία στην ογκοθερμία, με χρήση συσκευών EHY3000.
  • Καθ. Clifford Pang: “Κλινικές παρατηρήσεις στην περιοχική ογκοθερμία, σε συνδυασμό με παραδοσιακή Κινεζική ιατρική για την αντιμετώπιση κακοήθους ασκίτη· επρόκειτο για μια πολύ εκτεταμένη προοπτική μελέτη για τον ασκίτη από περιτοναϊκή καρκινική διήθηση, που έδειξε εξαιρετικά καλά αποτελέσματα, ως προς την επιβίωση και τον τοπικό περιορισμό του καρκίνου.
  • Δρ. Xinting Zhang: “Κλινικές αναφορές στην τοπική υπερθερμία συνδυασμένη με παραδοσιακή Κινέζικη ιατρική και συμβατική Δυτική ιατρική για αντιμετώπιση φλεγμονών της ελάσσονος πυέλου”· ηταν μια μακροχρόνια αναδρομική μελέτη.
  • Καθ. Yun Hwan Kim: “Ηλεκτρο-υπερθερμία και Bevacizumab για τη θεραπεία ανθεκτικού καρκίνου της ωοθήκης: Παρουσίαση ενδιαφέρουσας περίπτωσης”· η μελέτη ανοίγει τον δρόμο για τη δοκιμή της ογκοθερμίας μαζί με μή κυτταροστατικά χημειοθεραπευτικά (μονοκλονικά αντισώματα).
  • Δρ. Sergey Roussakow: “Η αληθινή και μόνη εφικτή υπερθερμία: Η ηλεκτρο-υπερθερμία (ογκοθερμία), ως φυσικό επακόλουθο της υπερθερμίας”· με ισχυρή αναφορά στις φυσικές επιστήμες, ο ομιλητής ανέλυσε ιστορικά τις εξελίξεις στην υπερθερμία και στις φιλοσοφικές και επιστημονικές ιδέες πίσω από τις προσεγγίσεις στον καρκίνο, και κατέληξε ότι η ογκοθερμία, λόγω της εγγενούς αυστηρής στόχευσης που επιτυγχάνει στον καρκίνο, είναι το μόνο εφικτό μέλλον της αντικαρκινικής θερμοθεραπείας.
  • Δρ. Mohamed Scheer: “Παρατεταμένη επιβίωση σε ασθενείς με παγκρεατικό καρκίνο μετά από χημειοθεραπεία, (τοπικά προχωρημένο υπολειματικό ή μεταστατικό), που αντιμετωπίστηκαν με υπερθερμία και συμπληρωματικές θεραπείες”· πρόκειται για 10ετή αναδρομική μελέτη, που έδειξε εντυπωσιακά αποτελέσματα στον δύσκολο τομέα των αποτυχιών της χημειοθεραπείας.
  • Δρ. Tobias Sprenger: “Υπερθερμία με ραδιοσυχνότητες ως συμπλήρωμα αντικαρκινικής ανοσοθεραπείας με δενδριτικά κύτταρα και τον Ιό της Νόσου του Newcastle (NDV)”· εξαιρετικού ενδιαφέροντος ομιλία πάνω στην εξατομικευμένη αντικαρκινική ανοσοθεραπεία και την ανοσοδιέγερση με ιούς, σε συνδυασμό με την υπερθερμία.

 

Νανοτεχνολογία: Μαγνητική υπερθερμία γλοιωμάτων

Νανοτεχνολογία: Μαγνητική υπερθερμία γλοιωμάτων

Μαγνητική υπερθερμία γλοιωμάτων με νανοσωματίδια μαγκεμίτη

Σε προηγούμενο post είδαμε τη χρήση της νανοδοχείων για τη μεταφορά φαρμάκων στους καρκινικούς ιστούς, και στην εν συνεχεία διαχείρησή τους με υπερθερμία. Στο post ετούτο θα δούμε τις προόδους που έχουν συντελεστεί από Ελληνικά εργαστήρια στην ανάπτυξη ειδικών μαγνητικών νανοσωματιδίων που μπορούν να προκαλέσουν έντονη και εντοπισμένη υπερθέρμανση καρκινικών ιστών. Πρόκειται για την μαγνητική υπερθερμία γλοιωμάτων με νανοσωματίδια μαγκεμίτη.

Τα γλοιώματα του εγκεφάλου, που είναι οι συχνότεροι πρωτοπαθείς, υψηλής κακοήθειας όγκοι, του κεντρικού νευρικού συστήματος, γενικότερα χαρακτηρίζονται από ταχεία ανάπτυξη, υψηλή διεισδυτικότητα και νεο-αγγειογέννεση, καθώς και έκκριση πρωτεϊνών που οδηγούν σε καταστολή των Τ-λεμφοκυττάρων. Η πρόγνωση γλοιωμάτων παραμένει απογοητευτική παρά τα σημαντικές προόδους που έχουν συντελεστεί στους τομείς της νευροχειρουργικής, ακτινοθεραπείας και χημειοθεραπείας. Σε πολλές περιπτώσεις ο μέσος προσδοκώμενος χρόνος ζωής για ασθενείς που πάσχουν από γλοιώματα, παραμένει, ακόμα και σήμερα, λιγότερος από ένα χρόνο μετά από την διάγνωση και θεραπεία με χειρουργική αφαίρεση, ακτινοβολία και συστηματική χημειοθεραπεία.

H σύνθεση, μελέτη των ιδιοτήτων και ενδοϊστική χορήγηση σε πειραματόζωα καινοτόμων αιωρημάτων οξειδίων του σιδήρου (Maghemite, Magnetite) σε μορφή νανοσωματιδίων πραγματοποιείται με στόχο την επίτευξη τοπικής υπερθερμίας καρκινικών όγκων, με έμφαση στα γλοιώματα. Ο ευεργετικός ρόλος της υπερθερμίας είναι πολλαπλός και παρουσιάζεται εδώ.

Η σχετική έρευνα ξεκινάει από το 1979 (1) σε καρκίνο του μαστού. Σταδιακά δοκιμάζονται με επιτυχία διάφορες νανοτεχνολογίες (λιποσωμιακές, πολυσακχαριδικές κλπ) σε καρκίνο μαστού και καρκίνο στόματος (2, 3, 4, 5). Επίσης δοκιμάζεται η μαγνητική υπερθερμία σε συνδυασμό με γονιδιακή θεραπεία (6) με άριστο αποτέλεσμα. Η διεξοδική διατριβή της Δανάης Τσιτρούλη (7) έδοσε οριστική λύση στα προβλήματα ποιό υλικό, ποιό κάλυμα, ποιό μαγνητικό πεδίο, είναι βέλτιστο για τη θεραπεία. Ο Ράμπιας & συν. (ομάδα NMR του ΕΚΕΦΕ “Δημόκριτος”) μελέτησε την επίδραση στα γλοιώματα (8).

Η πειραματική διάταξη της μαγνητικής υπερθερμίας: Στο κάτω μέρος η θερμοφωτογραφία (το κόκκινο και κίτρινο δείχνουν την αυξημένη θερμοκρασίαχρώμα
Η πειραματική διάταξη της μαγνητικής υπερθερμίας: Κάτω η θερμοφωτογραφία (το κόκκινο και κίτρινο δείχνουν την εντοπισμένη υπερθέρμανση)

Σύμφωνα με τις προκλινική αυτή έρευνα σε όγκους εμφυτευμένους σε ποντικούς και κουνέλια καθώς και μετρήσεις in vitro σε ανθρώπινους ιστούς, φάνηκε καθαρά ότι με την εφαρμογή ενός εναλλασσόμενου ηλεκτρομαγνητικού πεδίου σε όγκους, στους οποίους έχει εγχυθεί διάλυμα μαγνητικών νανοσωματιδίων (1 nm = 10-9 m), επιτυγχάνεται σημαντική απορρόφηση ενέργειας και τοπική αύξηση της θερμοκρασίας. Το μαγνητικό σιδηρορευστό ήταν νανοσωματίδια μαγκεμίτη, καλυμένα με δεξτράνη ή με αραβικό οξύ. Στις προκαταρκτικές μετρήσεις παρατηρήθηκε αύξηση της θερμοκρασίας ποσότητας 10 μl (micro liters) κατά 17 0C. Μετρήσεις υπερθερμίας πραγματοποιήθηκαν σε γλοιώματα ανεπτυγμένα καταρχήν μέσα στην κρανιακή κάψα σε πειραματόζωα (αρουραίους). Η υπερεκλεκτική αύξηση της θερμοκρασίας στην περιοχή του σιδηρορευστού είναι ορατή στην κάτω φωτογραφία (χρήση κάμερας υπερύθρου).

υπερθερμία γλοιωμάτων με νανοσωματίδια μαγκεμίτη
Βιοψιακό υλικό γλοιωμάτων εγκεφάλου: a+b μικρές μεγεθύνσεις, c+d μεγάλες μεγεθύνσεις. a+c χωρίς μαγκεμίτη, b+d με μαγκεμίτη. a+b+c+d υποβλήθηκαν σε μαγνητικό πεδίο.

Στην συνέχεια πραγματοποιήθηκε βιοψία και αξιολόγηση τομών των όγκων με φωτο-μικροσκόπιο. Στις εικόνες a + c παρατηρείται αναλοίωτος ο όγκος (υποβλήθηκαν σε μαγνητικό πεδίο χωρίς να θερμανθούν, διότι δεν έγινε έγχυση μαγκεμίτη). Στις εικόνες b + d  διαπιστώνεται ότι σε περιοχές παρουσίας μαγκεμίτη (απεικόνιση χρώματος σιδήρου σε καφέ απόχρωση), ο οποίος υπερθερμάνθηκε με την επίδραση του μαγνητισμού, τα κύτταρα εμφανίζονται νεκρωτικά ή αποπτωτικά, με συρρικνωμένους πυρήνες και διογκωμένο κυτταρόπλασμα, ενώ συχνά εμφανίζεται λύση κυττάρων ως αποτέλεσμα της υπερθερμίας.

Τα αποτελέσματα αυτά είναι άκρως ενθαρρυντικά και αναμένεται να εξελιχθούν και σε κλινικές μελέτες.

Βιβλιογραφία

  1. Gordon RT, Hines JR, Gordon D.: Intracellular hyperthermia. A biophysical approach to cancer treatment via intracellular temperature and biophysical alterations. Med Hypotheses. 1979 Jan;5(1):83-102.
  2. Shinkai M1, Yanase M, Honda H, Wakabayashi T, Yoshida J, Kobayashi T.: Intracellular hyperthermia for cancer using magnetite cationic liposomes: in vitro study. Jpn J Cancer Res. 1996 Nov;87(11):1179-83.
  3. Jordan A1, Scholz R, Wust P, Fähling H, Krause J, Wlodarczyk W, Sander B, Vogl T, Felix R.: Effects of magnetic fluid hyperthermia (MFH) on C3H mammary carcinoma in vivo. Int J Hyperthermia. 1997 Nov-Dec;13(6):587-605.
  4. Hilger I1, Hiergeist R, Hergt R, Winnefeld K, Schubert H, Kaiser WA.: Thermal ablation of tumors using magnetic nanoparticles: an in vivo feasibility study. Invest Radiol. 2002 Oct;37(10):580-6.
  5. Wada S1, Tazawa K, Furuta I, Nagae H.: Antitumor effect of new local hyperthermia using dextran magnetite complex in hamster tongue carcinoma. Oral Dis. 2003 Jul;9(4):218-23.
  6. Ito A1, Shinkai M, Honda H, Kobayashi T.: Heat-inducible TNF-alpha gene therapy combined with hyperthermia using magnetic nanoparticles as a novel tumor-targeted therapy. Cancer Gene Ther. 2001 Sep;8(9):649-54.
  7. Τσιτρούλη Δανάη: Σύνθεση και χαρακτηρισμός μαγνητικών νανοσωματιδίων προορισμένων για βιολογικές εφαρμογές, Διδακτορική διατριβή, ΑΠΘ 2011
  8. Rabias, I., Tsitrouli, D., Karakosta, E., Kehagias, T., Diamantopoulos, G., Fardis, M., Stamopoulos, D., Maris, T. G., Falaras, P., Zouridakis, N., Diamantis, N., Panayotou, G., Verganelakis, D. A., Drossopoulou, G. I., Tsilibari, E., and Papavassiliou, G. (2010) Rapid Magnetic Heating Treatment by Highly Charged Maghemite Nanoparticles on Wistar Rats Exocranial Glioma Tumours at Micro Litre Volume, Biomicrofluidics 4, 024111 1-8.

Νανοτεχνολογία Υπερθερμία Ογκοθερμία: Στοχευμένα στον καρκίνο

Νανοτεχνολογία Υπερθερμία Ογκοθερμία

Νανοτεχνολογία και ογκολογία

Η Νανοτεχνολογία είναι ένας ταχέως αναπτυσσόμενος επιστημονικός κλάδος, με ερευνητικό, ακαδημαϊκό και βιομηχανικό ενδιαφέρον. Οι νανομεταφορείς (nanocarriers), χρησιμοποιούμενοι για την στοχευμένη μεταφορά φαρμάκων σε συγκεκριμένο ιστό, και πρόκειται να μεταβάλουν ραγδαία το τοπίο στην θεραπευτική, ιδίως του καρκίνου. Με τη χρήση νανομεταφορέων μπορούν να ξεπεραστούν πολλά φαρμακολογικά προβλήματα (πχ κακής διαλυτότητας, μεγάλης τοξικότητας, μικρής δεσμευτικότητας από τον όγκο κλπ). Συνδυασμοί που περιλαμβάνουν περισσότερες τεχνολογίες, πχ νανοτεχνολογία – υπερθερμία – ογκοθερμία, υπόσχονται πολλά για το μέλλον. Το τρίπτυχο νανοτεχνολογία υπερθερμία ογκοθερμία πρόκειται να απασχολήσει στα επόμενα χρόνια την ογκολογία.

Τα πολυ-λειτουργικά πολυμερή μπορούν “κατά παραγγελία” να μιμηθούν τη συμπεριφορά βιομορίων ως προς την πρόσληψή τους από όγκους, ενώ παράλληλα, με την ηθελημένη επίδραση εξωτερικών παραγόντων, μπορούμε να μεταβάλουμε τις ιδιότητές τους (πχ το σχήμα, το μέγεθος, τη διαλυτότητα, σταθερότητα κλπ). Δηλαδή, οι “έξυπνοι” πολυμερικοί νανομεταφορείς μπορούν να επιτύχουν τοπική απελευθέρωση φαρμάκων, όταν αυτό τους “ζητηθεί”.

Νανοτεχνολογία Υπερθερμία Ογκοθερμία

Με την τεχνολογία της Nano4Chem, η απελευθέρωση του μεταφερόμενου φαρμάκου μπορεί να γίνει με προκλητή καταστροφή των νανοδοχείων, υπό την επίδραση εξωτερικά ελεγχόμενων μηχανισμών, πχ:

Νανοτεχνολογία υπερθερμία ογκοθερμία Το φάρμακο απελευθερώνεται μέσα στον καρκίνο, με την επίδραση υπερθερμίας  (Quadruple stimuli targeted nanocontainers)
Εφαρμογή των νονοδοχείων μεταφοράς φαρμάκου. Το φάρμακο απελευθερώνεται μέσα στον καρκίνο, με την επίδραση υπερθερμίας (ευρεσιτεχνία Γ. Κόρδα, Nano4Chem SA)

 

Νανοτεχνολογία υπερθερμία ογκοθερμία HeLa cells treated with nanocarriers loaded with daunorubicin and free daunorubicin
Εκλεκτική καθήλωση νανοδοχείων σε κύτταροκαλλιέργεια HeLa: Τα νανοδοχεία περιέχουν το χημειοθεραπευτικό daunorubicin (Γ. Κόρδας, Nano4Chem SA).